Prognostische Bedeutung von C5 SNPs bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Atherosklerose wird durch die Entzündung in der Gefäßwand vorangetrieben, wobei auch das Komplementsystem mit dem potenten Anaphylatoxin C5a eine Rolle zu spielen scheint. Neben klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren sind auch genetische Faktoren, z.B. SNPs, die das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen können, in den Fokus moderner Forschung gerückt. SNPs des C5-Genes könnten die Konzentration von C5a im Plasma, und eventuell sogar die thrombozytäre Expression des C5a-Rezeptors, beeinflussen und damit die Funktion im Rahmen der Entzündungsreaktion modifizieren. Diese Dissertation soll untersuchen, ob der Genotyp ausgewählter SNPs des C5-Gens mit der Prognose von Patienten mit KHK assoziiert ist und ob der Genotyp der SNPs die Konzentration des zirkulierenden C5a, sowie die thrombozytäre Expression des C5a-Rezeptors beeinflusst. Dazu wurden 833 Patienten mit symptomatischer KHK eingeschlossen, denen bei der Herzkatheteruntersuchung einmalig Blut abgenommen wurde. Die Genotypisierung hinsichtlich klinisch relevanter SNPs des C5-Gens erfolgte mithilfe von MALDI-TOF MS. Außerdem wurde im Blut der Patienten die Konzentration von C5a mittels ELISA und die thrombozytäre Expression von C5aR mittels FACS bestimmt. Anschließend erfolgte ein Follow-up über 3 Jahre, in dem die Patienten hinsichtlich verschiedener klinischer Ereignisse verfolgt wurden. Als primärer Endpunkt diente dabei ein kombinierter ischämischer Endpunkt, der sich aus Mortalität, Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall zusammensetzte. Sekundäre Endpunkte waren Mortalität, MI und Blutung. Für jeden SNP wurden die Genotypen hinsichtlich der einzelnen Endpunkte verglichen. Der SNP rs10985126 stellte sich in der Cox-Regression als signifikanter und unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität von Patienten mit symptomatischer KHK heraus (p=0,003; adjustierter p-Wert= 0,015). Zudem wurde für jeden SNP überprüft, ob sich die Konzentration des zirkulierenden C5a und die thrombozytären Expression von C5aR zwischen den einzelnen Genotypen unterscheidet. Für rs10985126 konnte hinsichtlich der Konzentration von C5a signifikante Unterschiede gefunden werden (p=0,016). Der C5 SNP rs10985126 könnte somit künftig als unabhängiger Parameter für die Risikostratifizierung bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung herangezogen werden und eventuell sogar bei der Erstellung eines maßgeschneiderten Therapiekonzeptes mitwirken.