Expression von PD-L1 und Indoleamine 2,3-dioxygenase in high-grade serösen Ovarialkarzinomen

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URI: http://hdl.handle.net/10900/145292
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1452921
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-86633
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2023-09-05
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizinische Fakultät
Advisor: Staebler, Annette (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2023-08-21
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Eierstockkrebs
Other Keywords: PD-L1
IDO1
Indoleamine 2,3-dioxygenase
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Zielsetzung: In aktuellen Studien zeigt sich zunehmend eine wichtige Rolle des Tumormikroenvironments in high-grade serösen Ovarialkarzinomen (HGSC). Wir untersuchten daher tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), sowie PD-L1 und Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) als potenziell zentrale Faktoren des Tumormikroenvironments an einem großen immunhistochemisch klassifizierten Kollektiv HGSC. Material und Methoden: Mittels Immunhistochemie wurden 392 zuvor immunhistochemisch klassifizierte HGSC anhand von Tissue-Micro-Arrays (TMA) untersucht. Die (Bio-)Marker CD3, CD8, PD-L1 und IDO1 wurden in separaten Färbungen untersucht. Analysiert wurde, ob sich Korrelationen zwischen Expression der Marker, Lymphozytenpopulationen und einzelnen Faktoren wie Alter, Resektionsstatus oder Tumorstadium ergeben und welche Auswirkung die Expression auf das Überleben der Patientinnen hat. Ergebnisse: Innerhalb unserer Kohorte neu klassifizierter und bestätigter HGSC wurde eine PD-L1-Expression bei 28,8% der Fälle gefunden. Die PD-L1-Expression mit einem Cut-Off des Combined Positive Score (CPS) Maximalwerts bei >< 5 zeigte ein deutlich verbessertes Überleben für Patientinnen mit CPS >5 (overall survival (OS) und disease free survival (DFS); Tumor Proportion Score (TPS) > 5% zeigt einen positiven Trend ohne Signifikanz). In Kombination mit CD3-positiven und CD8-positiven intratumoralen/intraepithelialen TIL ist ein CPS max. >5 ein unabhängiger günstiger prognostischer Marker, der der Lymphozytenzahl allein überlegen ist. Auch hohe CD3-positive und CD8-positive Lymphozytenzahlen alleine sind prognostisch günstige Parameter mit den besten OS- und DFS-Verläufen für die jeweils obersten Tertile innerhalb unserer Kohorte. In Kombination mit einer hohen Anzahl an TIL hat ein CPS-Maximalwert von >5 den größten Einfluss auf das Überleben. In unserer Kohorte wurde eine IDO1-Expression auf Lymphozyten von 56,8% gefunden. Die IDO1-Expression auf TIL in einem Cut-Off-Bereich >10% aber <25% zeigte ein verbessertes Überleben (OS und DFS), während die IDO1-Expression auf TIL >25% umgekehrte Effekte mit dem schlechtesten medianen OS zeigte. Darüber hinaus zeigt die IDO1-Expression auf TIL >10%, aber <25% in Kombination mit einer hohen oder zumindest mittleren Anzahl an intratumoralen/intraepithelialen CD3-positiven und CD8-positiven TIL ebenfalls die Tendenz ein günstiger prognostischer Marker zu sein. In Bezug auf PD-L1 stellen die Koexpression von IDO1 in einem Bereich von 10–25% und PD-L1 mit CPS >5 die vorteilhaftesten OS-Raten dar, was unter anderem in Korrelation mit dem Resektionsstaus und assoziierten R0-Raten auf einen synergistischen Effekt der Tumorabgrenzung für die intraoperative Resektion und ein verbessertes Ansprechen auf eine adjuvante Chemotherapie hindeutet. In dieser Gruppe konnten wir häufiger R0-Resektionen und ein verlängertes OS nachweisen. Konklusion: Zusammenfassend wird PD-L1 in einer Untergruppe von HGSC exprimiert. Zusätzlich zu hohen CD3+ und CD8+ TIL-Spiegeln ist dieser Biomarker mit einer günstigen Prognose verbunden. IDO1 hat eine vorteilhafte, potenziell immunogene Kapazität, wenn es zu <10-25% auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert wird. Eine >25%-ige Expression von IDO1 wirkt prognostisch ungünstig und möglicherweise immunsuppressiv, selbst in immunologisch „heißen“ Tumoren. Dies deutet auf eine wichtige Rolle beider Biomarker im Tumormicroenvironment hin und bietet ein potenzielles therapeutisches Ziel.

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