Dissertation ist gesperrt bis 26.05.2025 !
Lugdunin ist ein neues Antibiotikum aus der menschlichen Nase, das aus Staphylococcus lugdunensis gewonnen wird. Es ist ein nicht-ribosomal synthetisiertes zyklisches Peptid, das aus sieben Aminosäuren mit einer alternierenden Stereochemie besteht. Die Aminosäuren Valin und Cystein sind über eine intramolekulare Thiazolidinbildung miteinander verbunden. Das zyklische Peptid weist eine mikromolare Aktivität (3 μM) gegen grampositive Bakterien wie Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus sowie resistenten Enterococcus faecium auf. Nach der Synthese grundlegender Stereo- und Alanin-Scan-Derivate wurden umfangreichere Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) untersucht, wo-bei die Aminosäuren an den Positionen zwei, drei und vier ersetzt wurden. Insgesamt wurden Hunderte von Lugdunin-Derivaten synthetisiert und bewertet, wobei nur 6-Tryptophan-Lugdunin im Vergleich zu natürlichem Lugdunin eine höhere antimikrobielle Aktivität in In-vitro-Tests mit Staphylococcus zeigte. Darüber hinaus erwies sich die SAR-Studie, die auf ein fluoreszierendes Lugdunin abzielte, als erfolgreich, wobei das Pyrenylalanin-Lugdunin sowohl hochaktiv als auch fluoreszierend bei einer Anregungswellenlänge von 342 nm und einer Emissionswellenlänge von 375 nm war. Es wurde eine breite Palette von Lugdunin-Derivaten aus chemischer Synthese sowie komplexere Abweichungen von der natürlichen Verbindung synthetisiert und eine Reihe von Verbindungen für verschiedene Anwendungen hergestellt. Zu diesen Aufgaben gehörten unter anderem Tests zur antibakteriellen Aktivität (Gram-positiv und Gram-negativ), zur antiviralen Potenz, zur Membranpermeation und zur Ionenaustauschkinetik. Außerdem wurden Lugdunin und seine Derivate auf ihre physikochemischen Eigenschaften in verschiedenen Lösungsmitteln, Konzentrationen und Ladungen untersucht. Alles in allem zeigt sich, dass Lugdunin eine sehr potente Verbindung mit hoher antibakterieller Aktivität in einem breiten Spektrum von Derivaten ist. Darüber hinaus besitzt Lugdunin auch eine antimikrobielle Aktivität ge-gen verschiedene Viren und Bakterien. Da zwei verschiedene Synthesewege zur Verfügung stehen, ist ein potenzielles Upscaling für die industrielle Nutzung sowie eine strategischere Derivatisierung (z. B. mit Fokus auf Hydrophilie oder Kristallisationseigenschaften) ohne weiteres möglich. Die verfügbaren fluoreszierenden Derivate (im mg-Maßstab als reine Verbindung) ermöglichen eingehendere Visualisierungsexperimente, um die Wirkungsweise vollständig aufzuklären. Auch komplexere Strukturabweichungen von Lugdunin wurden mit interessanten Ergebnissen untersucht, doch sind noch umfangreichere Forschungsarbeiten erforderlich, um die nächste Klasse von Antibiotika im Kampf gegen die antimikrobielle Resistenz zu entwickeln.
