Inhaltszusammenfassung:
Zentral ist die Idee, Small Molecules, welche ein intrazelluläres Ziel (vornehmlich Rezeptoren) besitzen, pharmakokinetisch verfügbar zu machen und in höherer Konzentration in relevante Zellkompartimente zu akkumulieren. Dafür wurden makrolidische Grundstrukturen, in der Regel aufgebaut auf Azithromycin, verwendet und dienten als Trägermolekül. Die Eigenschaften dieser Azithromycin-Moleküle beruhten auf ihren bekannten Fähigkeiten metabolisch stabil und säureresistent zu sein und gleichzeitig in einem hohen Maße in Gewebe und Immunzellen zu akkumulieren. Dazu wurden an die Hydroxygruppen in den Positionen 11, 2‘ und 4“ des Azithromycins über eine Esterbindung kurzkettige Fettsäuren (Propionat oder Butyrat) bzw. Methylfumarat gekoppelt.
Eine ballaststoffarme Ernährung und damit eine geringere Menge an SCFAs wird in Zusammenhang mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen gebracht. Die Regulierung des Immunsystems läuft hierbei über free fatty acid Rezeptoren, welche unter anderem lysosomal in Immunzellen vorkommen. Um diese Rezeptoren spezifisch anzusprechen, wurden 11-2‘-4“-Triester von Propionat und Butyrat mit Azithromycin synthetisiert und auf ihre pharmakologischen Eigenschaften untersucht. Für die genauere Evaluierung der Verteilung und der Stabilität dieser Substanzen wurden zusätzlich alle möglichen Hydrolyseprodukte synthetisiert. Es wurden anschließend pharmakologische Studien in Mäusen durchgeführt, welche zeigen konnten, dass diese makrolidischen SCFA-Derivate schnell aufgenommen werden und sehr gut in Gewebe penetrieren können.
In vergleichbarer Weise sollten die Derivate der Fumarate angegangen werden. Dimethylfumarat findet Verwendung als anti-inflammatorisches Medikament bei Psoriasis. Die Kopplung von Methylfumarat an Azithromycin sollte eine bessere intrazelluläre Verfügbarkeit erreichen und damit sowohl Glutathion, als auch den lysosomalen GPR109A ansprechen. Es konnte gezeigt werden, dass eine äußerst schnelle Reaktion mit Glutathion in in vitro und in situ stattfindet und dort auch eine effektive anti-inflammatorische Reaktion auslöst. Dies trifft vor allem auf Substanzen mit 4“-Fumaraten zu, welche ein stabiles und nachweisbares Produkt mit Glutathion eingehen konnten. In Psoriasis Mausmodellen zeigten sich jedoch die Verbindungen mit den leichter hydrolysierbaren 2‘-Estern als wirksamer.
Die endosomalen Toll-like Rezeptoren (TLR)7 und 8 spielen eine zentrale Rolle in der Erkennung von viralen Infektionen und sind damit ein wichtiger Teil der angeborenen Immunantwort. Neben den natürlich vorkommenden einzelsträngigen RNAs sind vor allem Imidazoquinoline als Agonisten bekannt. Nachteilig an diesen synthetischen Agonisten sind ihre starken Nebenwirkungen bei systemischer Anwendung. Die in dieser Arbeit vorgestellten TLR7/8-Agonisten nutzen das bekannte Bindungsmotiv aus den Imidazoquinolinen und binden dies über nicht-hydrolysierbare Amidbindungen an Azithromycin. Durch die dadurch veränderten pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bessere AUC und eine geringere maximale Konzentration erreicht. Die Leitsubstanzen induzieren die Sekretion von IFNα aus menschlichen Leukozyten im gleichen Bereich wie Resiquimod, induzieren aber mindestens 10-mal weniger TNFα in diesem System.
Print-on-Demand