Analysen zur Modifikation der Promotoraktivität des Transportproteingens Karyopherin α-3 als möglicher Therapieansatz bei der Spinozerebellären Ataxie Typ 3

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dc.contributor.advisor Rieß, Olaf (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Schröder, Carolina Alexandra Licia
dc.date.accessioned 2023-07-31T14:06:52Z
dc.date.available 2023-07-31T14:06:52Z
dc.date.issued 2025-07-31
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/143722
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1437227 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-85066
dc.description.abstract Die Dissertation ist gesperrt bis zum 31. Juli 2025 ! de_DE
dc.description.abstract Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3), auch als Machado-Joseph Erkrankung (MJD) bekannt, ist eine neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form einer autosomal-dominant vererbten Ataxie weltweit. Die Krankheitsursache liegt in einer erhöhten CAG-Wiederholung im Ataxin-3 Gen (ATXN3), die ihrerseits im Ataxin-3 Protein zu einer polyQ-Expansion führt, wodurch die Aggregation des primär zytoplasmatischen Proteins begünstigt wird. Diese Aggregate werden hauptsächlich im Zellkern in Form von intranukleären Inklusionen beobachtet, die durch eine Dysregulation der Transkription und Zellhomöostase zur Neurodegeneration und Apoptose der Zelle beitragen. In vorherigen Studien wurde gezeigt, dass das Transportprotein Karyopherin α-3 (KPNA3) eine wichtige Rolle beim Transport des mutierten Ataxin-3 Proteins in den Nukleus zu spielen scheint. Da es bisher noch keine kausale Therapie für die SCA3 gibt, könnte eine medikamentöse Herunterregulierung des KPNA3 in dem Sinne positive Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und die Symptome von SCA3-Patienten haben, als dass sich das expandierte Ataxin-3 wieder vermehrt im Zytoplasma befinden würde. Das Ziel dieser Arbeit war es somit, die KPNA3 Promotorregion näher zu analysieren und die Wirkung von vielversprechenden Wirkstoffen auf diesen potenziellen therapeutischen Ansatzpunkt zu beurteilen. In diesem Zusammenhang haben wir im Rahmen dieser Arbeit ein funktionierendes Reportergen Assay in Form eines Luciferase Assay etabliert, optimiert und validiert, mit dessen Hilfe man die KPNA3 Promotoraktivität erfolgreich messen kann. Es konnte gezeigt werden, dass der Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) rs11618521 innerhalb des KPNA3 Promotors die Promotoraktivität von KPNA3 maßgeblich beeinflusst. Hierbei kam es zu einer höheren Genexpression, wenn an der Stelle des SNPs ein Adenin vorlag und die 5’ UTR vorhanden war. Da bereits eine Korrelation zwischen dem SNP und dem Erkrankungsalter beobachtet wurde, sind weitere Analysen notwendig, um zu beurteilen, ob der SNP hilfreich bei der Bestimmung des Erkrankungsalters von SCA3-Patienten sein könnte. Im Rahmen des Medikamenten-Screenings konnten erfolgreich Dosis-Wirkungs-Kurven generiert werden, wodurch von einer zuverlässigen Methodik ausgegangen werden kann. Der Histon-Deacetylase Inhibitor Divalproex Sodium zeigte eine Modulation der KPNA3 Promotoraktivität, die abhängig von der jeweiligen Variante des SNPs rs11618521 war. Außerdem wurde eine Tendenz einer Wirkung von Divalproex Sodium auf den ATXN3 Promotor beobachtet, die so noch nicht beschrieben wurde. Die bisher veröffentlichten Studien sowie die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass Divalproex Sodium als Histon-Deacetylase Inhibitor zum einen eine positive Wirkung auf die transkriptionelle Dysfunktion ausübt, und zum anderen auch in den nukleären Transport von expandiertem Ataxin-3 eingreifen kann. Größere, randomisierte Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit und Effizienz einer Behandlung von SCA3-Patienten mit Divalproex Sodium im Sinne einer kausalen Therapie zu eruieren. Unsere Arbeit stellt zusammenfassend eine erstmalige Untersuchung des KPNA3 Promotors in dieser Art und Weise dar und bietet einen Ansatz für weitere Untersuchungen. Da das KPNA3 auch in anderen Erkrankungen wie der Schizophrenie, bipolaren Störung und der Opiat- und Alkoholabhängigkeit eine Rolle zu spielen scheint, kann unser etabliertes und validiertes Assay auch über die SCA3 hinaus eingesetzt werden, um Erkenntnisse über die Promotoraktivität von KPNA3 im Rahmen anderer Erkrankungen zu gewinnen. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.title Analysen zur Modifikation der Promotoraktivität des Transportproteingens Karyopherin α-3 als möglicher Therapieansatz bei der Spinozerebellären Ataxie Typ 3 de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2022-04-28
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE
utue.publikation.noppn yes de_DE

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