Christensenella minuta has minor effects on gut microbiome composition but modulates host energy expenditure in mice

Abstract

Das Darmmikrobiom ist eine komplexe mikrobielle Gemeinschaft aus Archaeen, Bakterien, Viren und Pilzen, die den Magen-Darm-Trakt bewohnen. Zunehmende Erkenntnisse belegen eine kausale Rolle des Darmmikrobioms für die Gesundheit und Krankheit des Wirtes und veranlassten eine intensive Suche nach den treibenden Schlüssel-Taxa. Ein gesunder Stoffwechsel und BMI des Menschen werden durchweg mit der Darmbakterienfamilie Christensenellaceae in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit dieser Familie innerhalb der Firmicuten wird stark von den Genen des Wirtes bestimmt. Unsere Arbeitsgruppe, gefolgt von anderen, wies eine ursächliche Rolle von Christensenella minuta bei der Reduktion der Fettzunahme des Wirtes nach. Trotz dieser aussagekräftigen Beweise für eine zentrale Rolle von C. minuta für die Gesundheit des Wirts, ist nur wenig über die Interaktionen von C. minuta mit anderen Mitgliedern der mikrobiellen Gemeinschaft und dem Wirt bekannt, was eine Einschränkung für das Verständnis auf dessen Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung und Gesundheit des Wirtes darstellt. Ziel dieser Dissertation war es, Einblicke in die Wirkung von C. minuta auf die mikrobielle Gemeinschaft und den Wirt in vivo zu gewinnen. Um dies zu erreichen, habe ich zwei Ansätze verfolgt. Zunächst untersuchte ich den Einfluss von C. minuta auf die mikrobielle Gemeinschaft in Mäusen. Diese Fragestellung betrachtete ich im Zusammenhang einer vereinfachten oder komplexen mikrobiellen Gemeinschaft, letztere bezogen aus Stuhltransplantation eines fettleibigen menschlichen Spenders auf keimfreie Empfänger-Mäuse. Meine Resultate zeigen, dass die Häufigkeit von C. minuta in Gegenwart anderer Taxa im Mäusedarm zunimmt. Während C. minuta nur geringfügige Auswirkungen auf die Gesamtzusammensetzung einer komplexen mikrobiellen Gemeinschaft hatte, stellte ich ein konsistentes Muster geringerer Häufigkeiten von Taxa aus der Familie der Lachnospiraceae fest. Des Weiteren untersuchte ich die Auswirkungen einer Zugabe von C. minuta auf den Energieverbrauch männlicher und weiblicher Empfänger-Mäuse. Dabei zeigte sich ein Zusammenhang zwischen C. minuta und der physischen Aktivität, dem Energieverbrauch und den zirkulierenden Metaboliten von Mäusen. Ein Teil IV dieser Metaboliten korrelierte mit Veränderungen in der mikrobiellen Gemeinschaft. Diese Auswirkungen von C. minuta auf das Mikrobiom und den Wirt variierten je nach Geschlecht der Mäuse, was diesen Wechselwirkungen eine weitere Komplexitätsebene verlieh. Meine Forschung liefert neue Erkenntnisse über die Wechselwirkungen von C. minuta mit dem Mikrobiom und dem Wirt und deckt einen möglichen Mechanismus für die Assoziation von Christensenellaceae mit einem gesunden Stoffwechsel und BMI auf.

The gut microbiome is a complex microbial community comprising archaea, bacteria, viruses, and fungi inhabiting the gastrointestinal tract. Mounting evidence implies it plays a causal role in host health and disease, prompting an intensive search for key taxa driving these associations. Human metabolic health and a healthy BMI are consistently associated with the gut bacterial family Christensenellaceae, a highly heritable family within the Firmicutes. Our group, and subsequently others, have demonstrated a causal role of Christensenella minuta in reducing host adiposity gain. Despite this strong evidence for a central role of C. minuta in host health, little is known about its interactions with other microbial community members and the host, limiting understanding of its effect on host body composition and health. This work aimed to provide insights into the effect of C. minuta on both the microbial community and the host in vivo. To accomplish this, I adopted two approaches. First, I examined how C. minuta affected the microbial community in mice. I investigated this question in the context of a simplified and complex microbial community, the latter obtained by fecal transplants from a human obese donor to recipient germfree mice. My findings show an increase in the abundance of C. minuta in the presence of other taxa in the murine gut. While C. minuta had only minor effects on the composition of a complex microbial community, I observed a consistent pattern of lower abundances of taxa belonging to the family Lachnospiraceae. Further, I assessed the impact of C. minuta amendment on host energy expenditure in recipient male and female mice. Strikingly, C. minuta proved to be linked with murine physical activity, energy expenditure, and circulating metabolites, the latter partly correlated to changes in the microbial community. These effects of C. minuta on both the microbiome and the host differed depending on host sex, adding another level of complexity to these interactions. My research sheds light on the interactions of C. minuta with the microbiome and the host, uncovering a potential mechanism for the association of Christensenellaceae with metabolic health and lean BMI.