Präklinische Entwicklung und Charakterisierung selektiver Januskinase 3 Inhibitoren

Abstract

Die Januskinasen (JAKs) stellen ein hochrelevantes Target zur Behandlung vieler Erkrankungen, darunter Autoimmunerkrankungen und Tumore, dar. Die JAK3 zeichnet sich gegenüber den anderen drei JAKs durch diverse strukturelle Alleinstellungsmerkmale aus, vor allem durch die auf Immunzellen beschränkte Expression. Es gibt aber noch keine zugelassenen selektiven JAK3 Inhibitoren. Im Arbeitskreis Laufer wurde durch Ausnutzen der JAK3-spezifischen Strukturmerkmale ein hochselektiver und –potenter niedermolekularer JAK3-Hemmer (FM-381) dargestellt. FM-381 war für den Gebrauch als „in vitro JAK3 probe“ optimiert worden, über die in vivo Wirksamkeit und die Pharmakokinetik des Stoffes war aber zu Beginn der Arbeit noch nichts bekannt. Zunächst wurden diese in vivo Eigenschaften untersucht und parallel dazu strukturell verwandte Derivate synthetisiert und getestet. Zudem wurden die Testsubstanzen weiter charakterisiert, z. B. deren Aufnahme in Immunzellen und Verteilung innerhalb von Organen (u. a. über Fluoreszenzmikroskopie), metabolische Stabilität und die Hemmung Lipopolysaccharid-basierter Entzündungsreaktionen. Zuletzt wurden die vielversprechendsten Substanzen in in vivo Krankheitsmodellen getestet. Als Ergebnis der Arbeit gelang es, für verschiedene Krankheitsmodelle optimierte Derivate der Leitsubstanz FM-381 mit hoher antiinflammatorischer Potenz zu identifizieren: • Über die Einführung einer N-methylpiperidin-Seitenkette konnte ein hirngängiger Wirkstoffkandidat dargestellt werden. Dieser wurde in einem murinen Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose getestet und zeigte gute Wirksamkeit. • Die Kopplung des elektrophilen JAK-Warheads an Makrolid-basierte Carrier konnte genutzt werden, um die in vivo Stabilität der Stoffklasse, die Anreicherung in Organen und Immunzellen sowie die allgemeine anti-inflammatorische Wirksamkeit zu steigern. Die Stoffe waren unter anderem in LPS-basierten in vivo Modellen akuter Entzündung wirksam. • Durch Verwendung eines N-methyl,N-ethyl-acetamid-verlinkten Makolid-Konjugats wurde eine besonders hohe Affinität für Darmgewebe erzielt. Ein Vertreter dieser Klasse zeigte sich als wirksam in Studien der murinen Colitis und Arthritis.