Charakterisierung der Rolle der NFAT-Transkriptionsfaktoren in der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL)

Abstract

Die Chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und ist mit einer Inzidenz von 4-6/100000/Jahr die häufigste Leukämieform im Erwachsenenalter. Die CLL ist eine extrem heterogene Erkrankung und nach wie vor mit Chemotherapie nicht heilbar. Es gibt verschiedene Medikamente, die das Fortschreiten der Erkrankung aufhalten und die Symptome mildern, aber nicht zu einer vollständigen Heilung führen. Deshalb ist es von enormer Bedeutung die Pathogenese der CLL so detailliert wie möglich zu verstehen, um den hohen Bedarf an neuen Therapieansätzen decken zu können.

Zahlreiche Studien haben herausgefunden, dass NFAT-Transkriptionsfaktoren eine große Rolle innerhalb des Immunsystems und bei der Pathogenese von hämatopoetischen Erkrankungen besitzen. In dieser Arbeit wurden die Transkriptionsfaktoren NFAT1, NFAT2 und NFAT4 im Hinblick auf die Proliferation, Apoptose, Veränderungen im Zellzyklus und Tumorinduktion in vitro und im Tierversuch untersucht. Dafür wurde ein stabiler plasmidkodierter shRNA- Knockdown der NFAT-Proteine in der CLL-Zelllinie MEC1 induziert. Die Knock- down-Zelllinien wurden von Jonas Heitmann zur Verfügung gestellt, da deren Generierung nicht Gegenstand dieser Arbeit war.

In mehreren Studien wurde NFAT2 eine bedeutende Rolle in der Pathogenese von B-Zell-Lymphomen zugeschrieben. In dieser Arbeit konnten diese Ergebnisse ebenfalls belegt werden, vor allem aber die onkogene Natur der kurzen NFAT2-Isoform war in allen durchgeführten Untersuchungen eindeutig.

Die in der Literatur beschriebene Tumorsuppressorrolle von NFAT1 und NFAT4 konnte nicht in allen Untersuchungen belegt werden. Wie in den Studien zuvor, lässt sich auch hier der Schluss ziehen, dass diese Transkriptionsfaktoren an verschiedenen Stellen im Zellstoffwechsel eingreifen und aus diesem Grund bei den Analysen von NFAT1 und NFAT4 der Zelltyp und der zelluläre Kontext bei den Ergebnissen mitberücksichtigt werden müssen. Nachfolgestudien sollten daher mit anderen Untersuchungsmethoden untersuchen, welche Eigenschaften und Mechanismen diesen Proteinen in der CLL zugeschrieben werden kann.