Bispezifische Antikörper zur Behandlung solider Tumore und der Einfluss von Thrombozyten auf ihre Wirksamkeit

Abstract

T-Zell-basierte Immuntherapien wie bispezifische Antikörper haben die Behandlung von Tumorerkrankungen revolutioniert. Trotz ihres unbestrittenen Erfolgs bei der Behandlung hämatologischer Erkrankungen ist ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren stark limitiert. B7-H3 wird bei verschiedenen Tumorarten sowohl auf Tumorzellen als auch auf Tumorgefäßen überexprimiert. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wird die Entwicklung eines optimierten bispezifischen B7 H3xCD3 Antikörpers (CC-3) zur Behandlung von kolorektalen Karzinomen beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass das Targeting eines membranständigen B7-H3-Epitops eine 100-fache Reduzierung der CD3 Affinität ermöglicht. Funktionelle Analysen zeigten die Überlegenheit unseres finalen Konstruktes CC-3 in Hinblick auf Tumorzelllyse sowie T-Zell-Aktivierung, Proliferation und Gedächtnisbildung, während die unerwünschte Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen durch die verringerte CD3-Affinität reduziert wurde. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde CC-3 bei Pankreas-, Leber- und Magenkarzinomen präklinisch charakterisiert. Funktionelle Analysen zeigten, dass CC-3 auch in diesen Entitäten eine starke T-Zell-Reaktivität auslöste, was in einer ausgeprägten Tumorzelllyse resultierte. Neben der eingeschränkten Wirksamkeit in soliden Tumoren wird die Effizienz bispezifischer Antikörper generell durch verschiedene Mechanismen der Tumor-Immunevasion beeinträchtigt. Es ist bekannt, dass Thrombozyten die Invasion, Metastasierung und Immunevasion eines Tumors fördern. Der Einfluss von Thrombozyten auf die Wirksamkeit von Immuntherapien insbesondere mit bispezifischen Antikörpern war jedoch weitgehend ungeklärt. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde untersucht, ob und inwiefern Thrombozyten einen Einfluss auf die Wirksamkeit bispezifischer Antikörpern haben. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-I-Studie (NCT04104607) zeigten Prostatakarzinom-Patienten, welche mit unserem bispezifischen PSMAxCD3 Antikörper CC-1 behandelt wurden, eine behandlungsbedingte Thrombozytenaktivierung und vorübergehende Thrombozytopenie. In vitro Analysen zeigten, dass die Antikörper-induzierte T-Zell-Reaktivität durch aktivierte Thrombozyten signifikant reduziert wird. Die Reduktion der durch bispezfische Antikörper vermittelten T-Zell-Reaktivität konnte durch eine pharmakologische Thrombozytenhemmung und insbesondere Blockierung der TGF-β-Achse verhindert werden. Zusammengefasst bilden die präklinischen Untersuchungen mit dem optimierten B7-H3xCD3 Antikörper CC-3 eine wesentlich Grundlage für dessen klinische Entwicklung. Die Ergebnisse des dritten Teils zeigen, dass Thrombozyten die therapeutische Wirksamkeit von bispezifischen Antikörpern beeinträchtigen können, und dass eine Modulation der Thrombozytenfunktion den Behandlungserfolg verbessern könnte.