Umfassende genetische Charakterisierung von Stadium II Melanomen

Abstract

Dissertation gesperrt bis 24.05.2024!!

Das Ziel der Studie war eine umfassende Charakterisierung der genetischen Eigenschaften von Melanomen im Stadium II sowie die Analyse prognostischer Einflussfaktoren auf das rezidivfreie Überleben (RFS) und das Gesamtüberle-ben (OS) im frühen Erkrankungsstadium. Hierfür wurde das Tumor- und Normalgewebe einer Kohorte aus 193 Patienten mit Stadium II Melanomen mittels Next Generation Sequencing eines Genpanels aus 693 Genen auf somatische Mutationen und Somatic copy-number alterations (SCNAs) analysiert. Mit Hilfe der bioinformatischen Algorithmen MutSigCV, OncodriveCLUST und OncodriveFM sowie GISTIC für SCNAs wurden potenzielle Treibergene in der Gesamtkohorte sowie den vier molekularen Subtypen BRAF, RAS, NF1 und Triple-WT identifiziert. Auf diese Weise wurden viele Gene detektiert, die bereits zuvor als Treibergene des Melanoms bekannt waren sowie einige, die bisher nicht in diesem Zusammenhang beschreiben waren. Dabei ist das Gen CBL als mögliches Tumorsuppressorgen besonders hervorzuheben. Mutationen dieses Gens könnten als alternativer Aktivierungsmechanismus des MAPK-Signalwegs zu den typischen BRAF und NRAS Hotspot-Mutationen fungieren. CBL wurde zuvor eine mögliche Treiberrolle in desmoplastischen Mela-nomen zugeschrieben (Shain et al., 2015a). In der Stadium II Kohorte wurden die klinischen und pathologischen Faktoren Tumorstadium, Tumordicke und Alter bei Diagnosestellung als prognostisch relevant identifiziert. Außerdem wirkte sich die Histologie signifikant auf das OS aus und NF1 Tumoren waren mit einem verbesserten RFS assoziiert. Für die Tumormutationslast (TMB), die Aneuploidie sowie den Mutationsstatus der nominierten Treibergene ergaben sich keine signifikanten Auswirkungen auf das RFS oder das OS. Als neuer prognostischer Parameter wurde die Deletion der von GISTIC identifizierten Region 11q23.1 gefunden, die mit einem signifikant schlechteren OS einherging (HR = 4,75). Dieser Zusammenhang blieb auch nach Korrektur für die Parameter Alter bei Diagnose, TMB, Tumorstadium und molekularen Subtyp signifikant. Hinsichtlich der molekulargenetischen Eigenschaften ergaben sich insgesamt große Übereinstimmungen mit Tumoren höherer Stadien. Für neu identifizierte Tumortreiber, wie beispielsweise CBL, wäre eine Nutzung als Therapietargets für neue, zielgerichtete Therapeutika denkbar. Die prognostische Relevanz der 11q23.1 Deletion könnte eine verbesserte Risikostratifizierung ermöglichen und möglicherweise den Einsatz individualisierter Therapieschemata bereits im früheren Stadium rechtfertigen. Dies muss in weiteren Studien untersucht werden.