Der Einfluss des Adaptorproteins SLy1 auf den Phänotyp und die Funktion pulmonaler NK-Zellen

Abstract

Dissertation ist gesperrt bis 31.08.2024 !

Da NK-Zellen jederzeit, auch ohne vorherige Proliferation, bereit für eine Zytolyse von Zielzellen sein müssen, besitzen sie einen großen Pool an mRNA, der nach einer Aktivierung der Zelle unverzüglich in Granzym B und weitere Angriffsenzyme translatiert wird. Dafür benötigen NK-Zellen eine große Anzahl an Ribosomen, deren Stabilität durch Adaptorproteine wie SLy1 sichergestellt wird. In Abwesenheit von SLy1 kommt es zu ribosomaler Instabilität und damit einhergehend zur NK-Zell-Dysfunktion. Durch entstehende freie ribosomale Proteine wird der physiologische Abbau von p53 in SLy1KO NK-Zellen verhindert. Die Akkumulation von p53 hat eine erhöhte Apoptoserate und ein schlechteres Überleben der Zellen zur Folge. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Anzahl der NK-Zellen in der Lunge von SLy1KO Mäusen verringert war. In der Lunge von SLy1KOp53KO Mäusen fanden sich jedoch normale NK-Zellzahlen, was die elementare Rolle von p53 in der Vermittlung dieser Defizienz belegt. Außerdem könnte ein SLy1-Knockout über die ribosomale Instabilität zu vermehrter NK-Zell exhaustion führen, welche sich in der vorliegenden Arbeit über eine verstärkte Expression von KLRG1 auf pulmonalen NK-Zellen zeigte. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass sich in der Lunge und Milz von SLy1KO Mäusen signifikant mehr NK-Zellen in Seneszenz befanden. Ein gleichzeitig vorliegender Knockout von p53 in NK-Zellen konnte die erhöhte Seneszenzrate nicht normalisieren. Die DDR Signalkaskade scheint, nach jetzigem Wissensstand, in der NK-Zell-Dysfunktion ebenfalls eine Rolle zu spielen; die Expression und Phosphorylierung von ATM/Chk2 und ATR/Chk1 war in SLy1KO NK-Zellen tendenziell, jedoch nicht signifikant, erhöht. Ein SLy1-Knockout in NK-Zellen hatte keine Auswirkung auf den Anteil apoptotischer NK-Zellen in der Lunge und nur sehr geringe Auswirkungen auf die Expression von aktivierenden und inhibierenden Oberflächenrezeptoren auf pulmonalen NK-Zellen. Die Signalwege, die in SLy1KO NK-Zellen zur Auslösung von exhaustion und Seneszenz führen, sowie die funktionelle Auswirkung eines SLy1-Knockouts speziell auf pulmonale NK-Zellen sollten Gegenstand zukünftiger Studien sein. Nur ein möglichst lückenloses Wissen über NK-basierte Immunosurveillance, Tumorclearance und Infektabwehr ermöglicht die Entwicklung effizienter und zielgerichteter Therapien.