Ein Fc-optimierter CD133 Antikörper zur Induktion einer Immunantwort natürlicher Killerzellen gegen das kolorektale Karzinom und die akute lymphatische Leukämie

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dc.contributor.advisor Salih, Helmut R. (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Riegg, Fabian Alexander
dc.date.accessioned 2023-04-17T10:34:45Z
dc.date.available 2023-04-17T10:34:45Z
dc.date.issued 2023-04-17
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/139247
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1392475 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-80594
dc.description.abstract Trotz umfassender Screeningangebote werden immer noch ca. 25% der Patienten mit kolorektalem Karzinom (KRK) in einem metastasierten Stadium diagnostiziert. Die 5-Jahres Überlebensrate dieser Patienten liegt trotz neuerer Therapieoptionen bei nur ca. 14%. Auch die Heilungsrate von adulten Patienten, die an akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankt sind, liegt aktuell bei lediglich ca. 30 - 40%. Aufgrund dessen ist die Entwicklung und Optimierung neuer Therapieansätze für das KRK und die ALL sehr dringlich. Ein Ansatz ist die Entwicklung von Fc-optimierten monoklonalen Antikörpern. Durch Änderung der Aminosäuresequenz des Fc-Teils eines Antikörpers kann die Affinität zu Fc-Rezeptoren wie CD16 auf NK Zellen gesteigert werden. Dadurch verbessern sich Fc-abhängige Effektormechanismen wie die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität, die zu den wirksamsten Mechanismen therapeutischer Antikörper gehört. Die Substitution der Aminosäuren S239D/I332E (SDIE-Modifikation) ist eine Möglichkeit der Fc-Optimierung, die bereits in vorausgegangen Arbeiten der Arbeitsgruppe in verschiedenen antikörperbasierten Konstrukten eingesetzt wurde. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Testung des chimären Fc-optimierten CD133 Antikörper 293C3-SDIE mit KRK-Zelllinien und B-ALL-Zellen. Zu Beginn wurden drei verschiedene murine CD133 Antikörperklone auf ihre Bindungseigenschaften auf KRK-Zelllinien und B-ALL-Zellen getestet und in beiden Fällen der Klon 293C3 als optimal definiert. Das auf diesem beruhende Konstrukt 293C3-SDIE konnte mit minimaler Aggregatbildung und guter Ausbeute produziert werden und zeigte keine Veränderung der Bindungsspezifität und -affinität und eine sättigende Konzentration bei ~1 µg/ml. Während 293C3-SDIE keine direkten Effekte auf das Tumorzellwachstum und die Viabilität von KRK-Zelllinien zeigte, konnte mit drei KRK-Zelllinien, zwei B-ALL-Zelllinien und primären Zellen von B-ALL-Patienten als Zielzellen eine potente NK Zell-Reaktivität (Aktivierung, Degranulation und Interferon-γ Bildung) und Antikörper-abhängige Lyse induziert werden. 293C3-SDIE zeigte diese Effekte auch gegen RAS-mutierte und Mikrosatelliten-stabile KRK-Zellen, gegen welche eine Therapie mit derzeit verfügbaren, gegen EGFR gerichteten Antikörpern oder Checkpoint-Inhibitoren in bisher abgeschlossenen Studien keinen Benefit erbrachten. In der B-ALL zeigte 293C3-SDIE Effekte gegen CD20– und BCR-ABL– B-ALL-Zellen, gegen die eine Therapie mit Rituximab oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren keine Wirkung zeigt. Zusätzlich konnten Effekte gegen MLL-AF4 B-ALL-Patienten gezeigt werden, eine Subpopulation, die eine hohe CD133 Expression zeigt und mit einer schlechten Prognose einhergeht. Zusammenfassend liefert die Arbeit experimentelle Belege dafür, dass 293C3-SDIE eine aussichtsreiche therapeutische Option für Patienten mit KRK und B-ALL darstellen könnte. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Immuntherapie , Leukämie , Antikörper de_DE
dc.subject.ddc 610 de_DE
dc.subject.other ADCC de_DE
dc.subject.other B-ALL de_DE
dc.subject.other CD133 de_DE
dc.subject.other NK Zellen de_DE
dc.subject.other akute lymphatische Leukämie de_DE
dc.subject.other Prominin-1 de_DE
dc.subject.other kolorektales Karzinom de_DE
dc.subject.other therapeutischer Antikörper de_DE
dc.subject.other Antitumor-Antikörper de_DE
dc.title Ein Fc-optimierter CD133 Antikörper zur Induktion einer Immunantwort natürlicher Killerzellen gegen das kolorektale Karzinom und die akute lymphatische Leukämie de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2022-04-29
utue.publikation.fachbereich Medizin de_DE
utue.publikation.fakultaet 4 Medizinische Fakultät de_DE
utue.publikation.noppn yes de_DE

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