Einfluss des Na+-aktivierten K+-Kanals Slack auf den myokardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 28. Februar 2025 !

Ischämische Herzerkrankungen zählen zu den führenden Ursachen für Morbidität und Sterblichkeit weltweit. Im Verlauf eines akuten Myokardinfarkts (MI) kommt es, bedingt durch den Gefäßverschluss eines oder mehrerer Koronargefäße und der damit einhergehenden Minderdurchblutung des betroffenen Herzareals, zu einer irreversiblen Myokardschädigung. Die zeitnahe Reperfusionstherapie ist die einzige Therapiemöglichkeit um den ischämischen Schaden zu limitieren. Bislang stehen keine zusätzlichen pharmakologischen Therapieoptionen zur Verfügung um die Progredienz der kardiomyozytären Schädigung während der Infarktzeit zu reduzieren. Kardiale Kalium (K+)-Kanäle tragen zur physiologischen Regulation des Ruhemembranpotentials und der Gestaltung der Erregungsleitung am Herzen bei. Im Tiermodell zeigte sich zudem, dass mithilfe von mechanischen und pharmakologischen Konditionierungsansätzen, u. a. durch die Aktivierung distinkter K+-Kanäle, der kardiale Ischämie- und Reperfusions (I/R)-Schaden abgeschwächt werden kann. Eine protektive Relevanz unter Ischämie/Hypoxie wird auch für den Natrium (Na+)-aktivierten K+-Kanal Slack (aka Slo2.2, KCNT1) postuliert, der aufgrund der zytotoxischen Akkumulation intrazellulärer Na+-Ionen ([Na+]i) bei myokardialer Ischämie aktiviert werden könnte. Der resultierende K+-Efflux könnte somit zu einer Stabilisierung des Membranpotentials im Kardiomyozyt und letztlich zur Kardioprotektion bei MI beitragen. Gegenstand der vorliegenden Doktorarbeit war es, die Rolle des Slack-Kanals bei akutem MI in vivo zu untersuchen. Eine signifikant erhöhte Vulnerabilität im in vivo MI-Modell zeigte sich sowohl in globalen als auch in Kardiomyozyten-spezifischen Slack-Knockoutmäusen gegenüber den jeweiligen Kontrolltieren. Die Deletion des kardiomyozytären Slack-Kanals (CM Slack) führte zudem zu einer verminderten Kardioprotektion nach mechanischer Konditionierung. In pharmakologischer Herangehensweise konnte ein Zusammenhang zwischen CM Slack und dem Herzschutz-relevanten Guanylylzyklase (GC)/zyklisches Guanosin-3‘5‘-monophosphat (cGMP)/cGMP-abhängige Proteinkinase Typ I (cGKI)-Signalweg ausgeschlossen werden. Hingegen war die Schadensprävention durch mechanische Konditionierung bei MI u. a. auf die Wechselwirkung von CM Slack mit dem mitochondrialen Adenosintriphosphat (ATP)-abhängigen K+-Kanal (mitoKATP) zurückzuführen. Auch bei Betrachtung der Langzeitfolgen nach MI zeigte sich CM Slack von Bedeutung für den Erhalt der linksventrikulären Herzfunktion. Ergänzende biochemische, elektrophysiologische und Fluoreszenz-basierte Untersuchungen an murinen Kardiomyozyten und HEK293-hKCNT1-Surrogatzellen bestätigen die kardiale Expression des Slack-Kanals sowie dessen Einflussnahme auf die Regulation der intrazellulären K+-Ionenhomöostase und das elektrochemische Gleichgewicht der Zelle. Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Dissertation erstmals eine bedeutende Rolle des Slack-Kanals bei I/R am Herzen gezeigt werden.