Kolonisation von Candida species bei Psoriasispatienten – Häufigkeit und Effekte auf Immunzellen

Abstract

Im Rahmen dieser Promotionsarbeit untersuchte ich, ob Psoriasispatienten häufiger als Nicht-Psoriatiker mit Hefen der Gattung Candida besiedelt sind. Die Prävalenz von Hefepilzen wurde bei 265 Psoriasispatienten und 200 Kontrollpersonen bestimmt. Als Untersuchungsmaterial dienten Stuhlproben und Abstriche von gesunder Haut, der Mundschleimhaut (MSH) sowie von Psoriasisplaques. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten eine deutlich häufigere Besiedelung von Psoriasispatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Signifikante Unterschiede in der Prävalenz von Candida species fanden sich in MSH Abstrichen sowie in Stuhlproben, jedoch nicht in Hautabstrichen. Darüber hinaus waren Psoriasispatienten enoral nicht nur häufiger mit Candida besiedelt, sondern es konnte bei Nachweis einer Besiedelung auch ein stärkeres Wachstum der jeweiligen Pilze nachgewiesen werden. Auf untersuchten Psoriasisplaques konnten nur vereinzelt Hefen nachgewiesen werden. Die niedrige Prävalenz von Candida auf Psoriasisplaques lässt sich durch das von T Helferzellen 17 (Th17) dominierte Entzündungsmilieu und der damit verbundenen Produktion von Abwehrstoffen in der verbreiterten Epidermis erklären. Diese wirken einer Etablierung von Hefepilzen entgegen. Unabhängig von Untersuchungsgruppe und Probenmaterial war Candida albicans der am häufigsten isolierte Pilz. Psoriasispatienten zeigten an der MSH signifikant häufiger eine Candida albicans Besiedlung als Kontrollen. Studienteilnehmer mit Psoriasis waren darüber hinaus mit mehr unterschiedlichen Arten der Gattung Candida besiedelt. So konnten bei Psoriasispatienten 13 und in der Kontrollgruppe 5 verschiedene Arten isoliert werden. Interessanterweise waren die Kontrollpersonen jedoch signifikant häufiger mit dem nahezu apathogenen Milchschimmelpilz Geotrichum candidum besiedelt, was möglicherweise ein Zeichen für eine veränderte Darmflora von Patienten mit Psoriasis ist. In beiden Gruppen waren ältere Studienteilnehmer signifikant häufiger mit Candida species besiedelt. Das Geschlecht der Probanden hatte hingegen keinen Einfluss, aber auch die Art der medikamentösen Therapien hatten keinen Einfluss auf die Häufigkeit einer Besiedelung. Die Einnahme von systemisch wirkenden Medikamenten, insbesondere die von Interleukin- (IL-) 17A Inhibitoren führte zu keiner gehäuften Besiedelung mit Candida species in unserer monozentrischen Erhebung. Candidosen sind eine seltene, aber dennoch typische Nebenwirkung unter Therapie mit IL-17A Inhibitoren. Zwar führt eine Besiedelung nicht unbedingt auch zu einer Candidose, aber das Risiko für eine symptomatische Erkrankung ist gegeben. Ältere Psoriasispatienten unter Behandlung mit IL-17A Inhibitoren sollten regelmäßig auf Candidainfektionen untersucht werden. Wir untersuchten ferner, ob eine Besiedelung mit Candida Einfluss auf die Immunantwort von Psoriasispatienten hat. Hieraus könnten sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen einer Besiedelung mit Candida und der Krankheitsaktivität der Psoriasis ableiten lassen. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von 20 mit Candida species besiedelten und 24 nicht besiedelten Psoriasispatienten wurden isoliert und mit drei verschiedenen Candida albicans Stämmen sowie Lipopolysacchariden (LPS) stimuliert. Für die Stimulation mit Candida Stämmen wählten wir den Laborstamm SC5314 sowie zwei im Rahmen dieser Arbeit bei Psoriasispatienten isolierte Wildstämme I-IL-17 (von einem Patienten unter anti-IL-17 Therapie) und I-LT (von einem Patienten unter Lokaltherapie). Nach Stimulation wurde die Genexpression von Interferon-γ (IFN-γ), IL-17, IL-22 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) gemessen. Die ausgewählten Zytokine sind integrale Bestandteile der physiologischen Immunreaktion auf Candida, gleichzeitig auch zentrale Botenstoffe in der Pathogenese der Psoriasis. Zwischen besiedelten und nicht besiedelten Psoriasispatienten zeigten sich keine biologisch relevanten Unterschiede in der Expression dieser Zytokine. Somit ergaben sich keine Hinweise auf eine veränderte Immunreaktion bei mit Candida besiedelten Psoriasispatienten im Vergleich zu nicht besiedelten Patienten. Hierzu passt, dass sich ebenfalls kein Zusammenhang zwischen der Schwere der Psoriasis gemessen in Höhe des Psoriasias Area and Severity Index (PASI) und einer Besiedelung mit Candida nachweisen ließ. Auch untersuchten wir, ob die drei verschiedenen zur Stimulation verwendeten Candida albicans Stämme eine unterschiedliche Immunreaktion hervorrufen und sich somit Rückschlüsse auf ihre Virulenz ergeben. Hierbei zeigte sich nach Stimulation mit dem I-IL-17 Stamm im Vergleich zu einer Stimulation mit SC5314 eine geringere Genexpression von IL-17. Die Stimulation mit I-IL-17 führte im Vergleich zu einer Stimulation mit I-LT zu einer verstärkten TNF-α Expression. Somit ergeben sich erste Hinweise auf eine mögliche Beeinflussung der Virulenz von Hefepilzen durch eine systemische Immunsuppression. Limitierend ist die Querschnittsuntersuchung von drei Candida Stämmen. Der Laborstamm SC5314 ist zudem hochpathogen und führte im Vergleich zu einer Stimulation mit I-LT zu einer stärkeren IL-17 und IL-22 Expression. Weitere umfangreichere und longitudinale Untersuchungen zur genaueren Klärung der Interaktion von Candida species und Psoriasis Immuntherapien sind wünschenswert.