Etablierung eines mRNA basierten Therapieansatzes für Aortenaneurysmen – Mikroinjektion von humaner TIMP-1 mRNA am ex vivo Aortenmodell

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 24. Februar 2025 !

Die Aorta ist das größte arterielle Blutgefäß des menschlichen Körpers und versorgt vom Herzen abgehend alle Organe mit sauerstoffreichem Blut. Aneurysmen der Aorta stellen ein bedeutsames Krankheitsbild dar und sind häufig symptomlos, jedoch zugleich lebensgefährlich durch Komplikationen wie Dissektion oder Ruptur. Bisherige chirurgische und endovaskuläre Therapieoptionen können Aneurysmen nicht in ihrer Entstehung aufhalten oder gar rückgängig machen und sind zudem selbst mit Risiken behaftet. In aneurysmatischem Gewebe lassen sich vermehrt Matrix-Metalloproteasen (MMPs) nachweisen. Diese führen durch einen exzessiven Abbau von Strukturproteinen wie Elastin und Kollagen der extrazellulären Matrix (ECM) zu einem Stabilitätsverlust der Gefäßwand. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) ist ein natürlicher Inhibitor dieser MMPs, der diesem Abbau entgegenwirken kann. Zudem stellt Boten-Ribonukleinsäure (messenger ribonucleic acid, mRNA) eine vielversprechende Wirkstoffklasse bei der Entwicklung neuer Therapieoptionen dar. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob durch Mikroinjektion von synthetischer humaner TIMP-1 mRNA die TIMP-1 Expression in Aortengewebe ex vivo gesteigert werden kann sowie eine inhibitorische Funktion gegenüber MMPs nachweisbar ist. Dies könnte dazu beitragen, zukünftige Behandlungsstrategien von Aortenaneurysmen zu verbessern. Neben Aneurysmen liegt auch bei weiteren kardiovaskulären Erkrankungen sowie in Tumoren ein Ungleichgewicht zwischen MMPs und TIMPs vor, sodass es zahlreiche potenzielle Einsatzmöglichkeiten von TIMPs als therapeutische Option gibt. Insbesondere die Applikation in Form von TIMP mRNA stellt hier einen vielversprechenden Ansatz dar.