Systematische Evaluierung des antileukämischen Potentials dreier neuer small-molecule BCL-2-pathway-Inhibitoren in akuter myeloischer Leukämie

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URI: http://hdl.handle.net/10900/136325
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1363258
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-77676
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2023-02-07
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Schlittenhelm, Marcus (PD Dr.)
Day of Oral Examination: 2023-01-10
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Other Keywords: AML
Akute myeloische Leukämie
Leukämie
BCL-2
Venetoclax
BCL-2-Inhibitor
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Hintergrund: Bis heute existieren für die akute myeloische Leukämie - mit Ausnahme der PML - keine chemotherapeutischen Optionen mit zufriedenstellender Verbesserung der Gesamtüberlebensrate. Insbesondere bei älteren Erwachsenen liegen die Chancen auf Langzeitremissionen <10%. Spätestens durch die EU-weite Zulassung von Venetoclax in Kombination mit einem hypomethylierenden Agens (HMA) und die Aufnahme in die Behandlungsleitlinie für unfitte Patienten im Jahr 2021 erwies sich die Hemmung des anti-apoptotischen Proteins BCL-2 als effektive Strategie. An präklinischen AML-Modellen testeten wir drei neue selektive Inhibitoren, die (in-)direkt Proteine der BCL-2-Familie hemmen: den dualen BCL-2/XL-Inhibitor AZD 4320, den MCL-1-Inhibitor AZD 5991 und den CDK-9-Inhibitor AZD 4573 als indirekten MCL-1-Inhibitor. Methoden: 4 AML-Zelllinien (MOLM-13, MOLM-14, OCI AML3 und HL-60), PBMCs aus Heparin-Blut/-Knochenmark von 11 neu-diagnostizierten AML-Patienten wurden mit den Inhibitoren, sowie in Kombination mit Decitabin als hypomethylierende Substanz behandelt. Die relative Apoptoserate wurde mittels Annexin-PI-Assays am FacsCalibur bestimmt (n=3), DMSO diente als Kontrolle. Die Zellviabilität/-proliferation unter Behandlung mit den Inhibitoren wurde XTT-basiert gemessen (n=6). Die PBMCs der Patienten wurden nach FICOLL-Protokoll aus Heparin-Blut isoliert. Ergebnisse: Alle drei Inhibitoren induzieren zellspezifisch und konzentrationsabhängig Apoptose (p < 0,001) und hemmen Zellviabilität/-proliferation (p < 0,001) an den getesteten Zellmodellen. Durch Kombination mit Decitabin ergeben sich starke synergistische Effekte bei allen Inhibitoren, am stärksten ausgeprägt beim BCL-2-/XL-Inhibitor AZD 4320 und MCL-1-Inhibitor AZD 5991 (Steigerung Apoptoserate Ø +20%, Verringerung IC50 um Ø -60,59%). AML-Patientenblasten zeigen ein Ansprechen auf alle drei getesteten Inhibitoren, am sensitivsten auf den CDK-9-Inhibitor AZD 4573. Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit bietet eine Rationale für die klinische Testung der drei Inhibitoren an Patienten mit AML als Monotherapie, wie auch in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen.

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