Molekulare Analyse der Rolle von SLy1 in der T-Zell-Entwicklung

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URI: http://hdl.handle.net/10900/135058
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1350584
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-76409
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2023-01-09
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Beer-Hammer, Sandra (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2021-09-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Immunologie , Immunbiologie , Tumor , Hämatologie , Protein p53 , Interleukin 7 , Apoptosis , Proliferation , T-Lymphozyt
Other Keywords: SLy1
T-Zellen
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Das Immunsystem ist ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Zelltypen, die reguliert werden müssen, um die Entstehung von Krankheiten zu verhindern. SLy1 ist ein Lymphozyten-spezifisches Adapterprotein, das Entwicklung und Funktion von T-, B- und NK-Zellen prägt. Mäuse mit SLy1-Knockout haben reduzierte Lymphozytenzahlen und funktionelle Defizite in ihren Immunantworten. Molekular sind eine erhöhte Expression des proliferations- und differenzierungsfördernden IL-7R- und seneszenz- und apoptose-einleitenden p53-Signalwegs in SLy1KO-Thymozyten bekannt. Es wurden Western Blots mit spezifischen Antikörper und qPCR-Untersuchung aus Proben von SLy1KO- und Kontrolltieren durchgeführt, um Expression und Phosphorylierung des DDR-Signalwegs, von p53, Mdm2 und den Kinasen Jak1 und Jak3 des IL-7R-Signalwegs zu untersuchen. Bei der Analyse von Protein-Expression und -Phosphorylierung konnte eine Aktivierung des p53-Signalwegs in Thymozyten, im Besonderen in Bezug auf ATM, ATR und p53, festgestellt werden. Außerdem war die Jak1-Expression entsprechend der vorangegangenen Versuche zur erhöhten Expression des IL-7R-Signalwegs erhöht. In DN Thymozyten konnten hingegen keine Veränderungen durch die SLy1-Defizienz beobachtet werden. Bei Tieren mit T-Zell-spezifischer p53-Defizienz wurde die Verteilung der Lymphozytenpopulationen per Durchflusszytometrie und Zellzählung untersucht. Außerdem wurde der Einfluss der p53-Defizienz auf das Überleben der Mäuse analysiert. Mit diesen Versuchen konnte eine direkte Abhängigkeit der Wirkung von SLy1 von der p53-Expression ausgeschlossen werden, da auch bei Mäusen mit T-Zell-spezifischer p53-Defizienz typische Veränderungen durch den SLy1-Knockout beobachtet werden konnten. Das Überleben der Tiere mit T-Zell-spezifischer p53-Defizienz war im Vergleich zu den Kontrollgruppen reduziert, wobei die Tiere mit SLy1WT verstärkt betroffen waren. Es konnten einige Fälle mit Raumforderungen des Thymus, der Milz und der Lymphknoten beobachtet werden. Die SLy1-Defizienz konnte als schützender Faktor für Mäuse mit p53-defizienten T-Zellen identifiziert werden. Um in Zukunft die Funktion von SLy1 besser zu verstehen, soll der Wirkmechanismus, möglicherweise im Zusammenhang der IL-7R-Transkriptionsregulation, und die Expressionsmuster von SLy1 in hämatologischen Krebserkrankungen mit T-Zell-Ursprung untersucht werden. Mit Blick auf die veränderte Regulation zellzyklusrelevanter Signalwege und das verbesserte Überleben von SLy1KO-Mäusen bei T-Zell-spezifischer p53-Defizienz ist eine Funktion von SLy1 als (Proto-)Onkogen denkbar.

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