Einfluss von Ribavirin und Amantadin auf immunkompetente Zellen

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URI: http://hdl.handle.net/10900/134533
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1345339
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-75884
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2022-12-21
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Klein, Reinhild (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2022-11-09
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Ribavirin wurde als eines der ältesten Virostatika zuletzt v.a. zur Therapie der chronischen Hepatitis C verwendet. Sein genauer Wirkungsmechanismus ist aber unbekannt. Es scheint, dass Ribavirn über keine antivirale Wirkung im Sinne einer direkten Hemmung der HCV-Replikation verfügt, sondern über die Freisetzung verschiedener Zytokine einen Shift von TH2- zu TH1-vermittelter Immunreaktion auslöst. Amantadin wurde zur Behandlung diverser Erkrankungen einschließlich der Prophylaxe einer Influenza eingesetzt. Bei der Therapie der Hepatitis C wurde es mit Ribavirin kombiniert, um dessen Effekt zu verstärken. Sein Stellenwert in der Hepatitis-C-Therapie blieb aber umstritten. Bisher liegen nur wenige Studien vor, die den immunmodulierenden Effekt von Amantadin untersucht haben. Vereinzelt wurde eine Inhibierung der HCV-Replikation durch Amantadin bei an Hepatits C erkrankten Patienten in vivo und in vitro beschrieben, der genaue antivirale Wirkmechanismus von Amantadin in der HCV-Therapie blieb aber bis zuletzt unbekannt. Beide Medikamente werden derzeit bezüglich einer Wirksamkeit zur Therapie einer Covid-19-Erkrankung untersucht. PBMC von 20 gesunden Probanden wurden in vitro kultiviert, um dann sowohl Zellen des erworbenen Immunsystems als auch Natürliche Killerzellen genauer zu untersuchen. Hierbei sollten insbesondere TH1- und TH2-Reaktionen analysiert werden. Drei verschiedene Antigene (BCG, Tetanus-Toxoid und PPD) wurden verwendet, um die PBMC zu unterschiedlichen Immunreaktionen vom TH1- oder TH2-Typ anzuregen; ferner wurde der Einfluss von Ribavirin bzw. Amantadin in unterschiedlichen Konzentrationen innerhalb dieses in vitro-Testsystems untersucht. Ein radioaktiver Proliferationsassay diente der quantitativen Zellproliferationsbestimmung. Die Ausbildung des frühen Aktivierungsmarkers CD69 sowie verschiedener Zelloberflächenmoleküle (CD4, CD8, CD19 und CD56) wurde mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen. Ein Zytokin-ELISA diente der Untersuchung der Zytokinproduktion (IL-1, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IFN-gamma, TNF-alpha, TNF-beta und GM-CSF) unter Einfluss von Ribavirin bzw. Amantadin. Unsere Daten deuten darauf hin, dass es große interindividuelle Unterschiede in der immunologischen Reaktion auf Ribavirin und Amantadin gibt. So zeigten einige der 20 Probanden ähnliche Ansprechverhalten auf beide Wirkstoffe, welche aber in der gesamten Kohorte nicht signifikant waren. Dies erklärt auch, warum die Therapie der Hepatitis C mit diesen Substanzen nur einen marginalen Effekt hatte. In dieser Arbeit wurde eine kleine Probandenkohorte untersucht, in der sowohl TH1- als auch TH2- und TH0-Immunprofile vertreten waren. Die Untersuchung eines größeren Kollektives der jeweiligen Subtypen wäre eine Möglichkeit, um die immunmodulierenden Wirkmechanismen genauer zu verstehen und dann mögliche Therapieresponder von Non-Respondern zu unterscheiden bzw. Ansatzpunkte für künftige Therapien zu ermitteln. Individuelle Prädisposition und immunologische Reaktionsmuster könnten also wichtige Faktoren sein, welche die Wirksamkeit von Ribavirin und Amantadin beeinflussen. Möglicherweise könnte eine prätherapeutische Bestimmung des jeweiligen immunologischen Subtyps helfen, eine auf den Patienten optimal angepasste antivirale Therapie auszuwählen.

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