Das Exportprotein XPO1 in Rhabdomyosarkomzelllinien- Ansatz neuer Therapiemöglichkeiten?

Abstract

Das Rhabdomyosarkom (RMS) gehört zu den häufigsten Weichteilsarkomen im Kindesalter. Bei Patienten mit niedrigem oder mittleren Risikostatus ist die Prognose bei leitliniengerechter Therapie mittels adjuvanter Chemotherapie und Lokaltherapie bestehend aus Chirurgie und/oder Strahlentherapie mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 95% bzw. 65% relativ günstig. Bei Hochrisiko-Tumoren liegt jedoch diese noch immer unter 40%. Aus diesem Grund fokussiert die Forschung auf mögliche Verbesserungen der medikamentösen Therapieoptionen. In der vorliegenden Dissertation wurde mit dem Naturstoff Curcumin und dem selektiven XPO1-Inhibitor Selinexor gearbeitet und deren Wirkung auf die RMS-Zelllinien RD und RH30 untersucht. Im Zentrum der Versuche stand das Exportprotein XPO1, welches, wie von uns gezeigt, auch in Rhabdomyosarkomzellen vermehrt exprimiert wird. Selinexor und Curcumin zeigen deutlich anti-kanzerogene Eigenschaften gegenüber RMS-Tumorzellen auf. Sowohl unter Einzel- als auch Kombinationstherapie kommt es zu einer Abnahme der Zellviabilität in den ausgewählten RMS-Zelllinien. Die XPO1-Expression nimmt unter alleiniger Selinexorbehandlung und Kombinationsbehandlung mit Curcumin in Western Blot- Analysen ab. Das Tumorsuppressorgen p53 wird unter Selinexor-Therapie in den RMS-Zelllinien RD und RH30 in Western Blot-Analysen deutlich vermehrt exprimiert. Die Kombinationstherapie mit Selinexor und Curcumin führt bei dem Zellzyklusprotein Cyclin D1 zu einer Expressionsabnahme im Western Blot. In einem Colony-Forming-Assay lässt sich ein hemmender Einfluss auf die Metastasierung der RMS-Zelllinien unter Curcumin-, Selinexor- und der Kombinationsbehandlung verzeichnen. Hinsichtlich der aktuellen Datenlage, einschließend der von uns neu erhobenen Erkenntnisse dieser Dissertationsschrift, zeigt sich der selektive XPO1-Inhibitor Selinexor als vielversprechendes Medikament mit deutlich tumorsuppressiven Eigenschaften. Es bedarf jedoch noch weiterer in vitro und in vivo Studien, um die Wirkweise von Selinexor und Curcumin auf die Tumorzellen besser zu verstehen und deren Auswirkungen richtig einordnen zu können.