Inhibitor of Apoptosis Stimulating Protein of p53 (iASPP) in akuten myeloischen Leukämien - Expression und Funktion des antiapoptotischen Familienmitgliedes der ASPP-Proteinfamilie

Abstract

Die akute myeloische Leukämie ist die häufigste Form der akuten Leukämien im Erwachsenenalter. Verglichen mit anderen onkologischen Entitäten, weist allerdings nur ein sehr geringer Anteil der Patienten eine inaktivierende Mutation des Tumorsuppressorgens TP53 auf. Für das Verständnis, weshalb es dennoch zu einer verminderten p53-Funktion in der AML kommen kann, spielen die Apoptose-Stimulierenden Proteine von p53 (ASPP) als Aktivatoren und Inhibitoren der p53-abhängigen Signalkaskade eine wichtige Rolle. Das einzige antiapoptotische Proteinfamilienmitglied inhibitory ASPP (iASPP) wurde in dieser Arbeit auf seine Expression und funktionelle Rolle in der akuten myeloischen Leukämie hin untersucht. Mit statistischer Signifikanz zeigten die durchgeführten Messungen sowohl auf RNA als auch auf Proteinebene, dass eine erhöhte iASPP-Expression in AML-Blasten von Patienten im Vergleich zu monozytären Zellen gesunder Knochenmarkspender vorliegt. Darüber hinaus war die iASPP-Expression in sekundären AMLs und in AML-Rezidiven nochmals signifikant höher als in de novo AMLs. Ein Zusammenhang zwischen dem Risikoprofil analog ELN-Klassifikation bestand mit statistischer Signifikanz: Patienten mit einem günstigen Risikoprofil zeigten eine geringere iASPP-Expression verglichen mit Patienten mit intermediärem und Hochrisikoprofil. Die Analyse der Entwicklung der iASPP-Expression unter Therapie erlaubte aufgrund der geringen Fallzahl keine statistisch validen Aussagen. Nach Etablierung eines iASPP-knock-down-Zellmodells, wurde die funktionelle Rolle von iASPP im Hinblick auf Apoptoseverhalten und Zellproliferation analysiert. Sowohl im AML- als auch im ALL-Zellmodell war die iASPP-Expressionssuppression signifikant mit einer höheren Apoptoseinduktion und längeren Zellverdopplungszeit assoziiert. Als Ausblick, wurde in einer kleinen Patientenzahl die iASPP-Expressionen für die hämatologischen Entitäten ALL und Mastozytose untersucht. Hier konnte trotz der kleinen Patientenzahlen eine deutlich höhere iASPP-Expression für beide Entitäten verglichen mit der gesunden Kohorte beobachtet werden. In dieser Arbeit ist es gelungen, einen Zusammenhang zwischen der iASPP-Expression und dem Risikoprofil von akuten myeloischen Leukämien darzulegen, sowie die Relevanz von iASPP als Onkoprotein und Inhibitor von p53 im AML-Zellmodell im Hinblick auf das Proliferationsverhalten sowie die Apoptoseinduktion zu verifizieren. Weiterführende Untersuchungen sowie eine deutliche Erweiterung der untersuchten Patientenzahl sind erforderlich, um den Stellenwert von iASPP in der Risikostratifizierung sowie als Marker für ein Therapiemonitoring zu validieren. Auch als potenzielles Therapietarget für innovative Therapieansätze könnte sich iASPP bei nachgewiesen signifikant aberranter Expression anbieten. Diesen Ansätzen wird in Folgeprojekten nachgegangen.