Utilizing Catalytic mTOR Inhibition in Preclinical Models of Huntington Disease

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 11. Juli 2024 !

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit dem experimentellen Therapieansatz, Autophagie zu nutzen, um pathologische Veränderungen der Huntington Erkrankung abzuschwächen. Die Huntington Erkrankung ist eine erbliche, neurodegenerative Erkrankung, die schon bevor sie ausbricht zu Veränderungen in Neuronen führt. Das krankheitsverursachende Protein, Huntingtin, kann seine ursprünglichen Funktionen nicht ausreichend erfüllen und nimmt daher unerwünschte Eigenschaften an. Es akkumuliert in den Zellen, wodurch es zu einer Dysbalance auf zellulärer und neuronaler Ebene kommt. Kann das Gleichgewicht zwischen Zellstress und protektiven Prozessen nicht aufrechterhalten werden, so kommt es zum Zelltod. Die Autophagie (Makroautophagie) ist ein Proteinabbauprozess und beseitigt solche akkumulierenden und nicht funktionalen Proteine und speist die dabei entstehenden Grundbausteine wieder in anabole Prozesse der Zelle ein. Eine Erhöhung der Rate abgebauten zellulären Materials zeigte positive Effekte in Tiermodellen für die Huntington Erkrankung. Jedoch ist die pharmakologische Induktion der Autophagie bisher mit Nebenwirkungen und einer eingeschränkten Bioverfügbarkeit im Gehirn verbunden. Um diese Nachteile zu umgehen, wurden für diese Arbeit zwei neue, gehirngängige mechanistic target of rapamycin (mTOR)-Inhibitoren herangezogen, die auf ihre Fähigkeit hin untersucht wurden, Autophagie in Modellen der Huntington Erkrankung zu induzieren. Um diese Wirkstoffe im Zellmodell testen zu können, wurden aus Huntington Disease Knock-in (HDKI) – Mäusen generierte Zelllinien charakterisiert, welche das mutierte Huntingtin Gen tragen. Darauf aufbauend wurde die Wirkung in einem transgenen Mausmodell (R6/2) der Huntington Erkrankung untersucht, welches einen starken Phänotyp entwickelt. Während gezeigt werden konnte, dass die Inhibition mTORs mittels oraler Gabe die Akkumulation des Huntingtins in den Neuronen der Mäuse reduzieren konnte, so wie es auch im Zellmodell beobachtet wurde, konnte der verheerende Krankheitsverlauf dieses Modells nicht aufgehalten oder verlangsamt werden. Damit wurde ein weiterer Schritt gemacht, um die optimale Therapieform mittels mTOR Inhibitoren zu ermitteln.