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Die Medikamenten-assoziierte Kieferosteonekrose (MRONJ) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung im Rahmen von Therapien mit Antiresorptiva (AR) wie Bisphosphonate (BP’s) und Denusumab (Dmab). Obwohl bereits einige Risikofaktoren beschrieben wurden, konnte die Ätiologie der MRONJ noch nicht vollständig beschrieben werden. Das primäre Ziel der AR-Therapie besteht zwar in der Festigung des Knochens, jedoch wird auch eine Überossifikation sowie Akkumulation von Mikrofrakturen diskutiert. In-vitro Studien beschreiben zudem zytotoxische und immunmodulatorische Wirkungen der AR‘s. Das Ziel dieser Studie ist einerseits mittels µ-CT die Mikroarchitektur menschlicher Kieferknochenproben von Patienten unter AR-Therapie ohne und mit MRONJ zu analysieren sowie andererseits, diese Proben durch histologische Untersuchungen auf Aspekte der Zellzusammensetzung zu untersuchen.
Menschliche Kieferknochenproben von AR-therapierten Patienten wurden in 11 Gruppen nach der AR-Therapie mit Bisposphonaten (BP), Denosumab (Dmab), beides (M) und Kontrollgruppen (C) eingeteilt. Subgruppen richteten sich nach der klinischen Lokalisation entsprechend: AR-exponierter, vitaler Kieferknochen (BPexp, Dmabexp, Mexp), Sequesterrand (BPOmar, DmabOmar, MOmar), Sequester (BPOseq, DmabOseq, MOseq). Gesunder Kieferknochen (CHB) und osteoporotischer Kieferknochen (COP) repräsentierten die Kontrollgruppen. Die Proben wurden einerseits in relativen Einheiten mittels µ-CT morphometrisch nach Knochenvolumenanteil (BV/TV), Knochenoberflächendichte (BS/BV), Trabekeldicke (Tr.Th.), Trabekelanzahl (Tr.N.), Trabekelabstand (Tr.Sp.), Euler-Charakteristik für Trabekelkonnektivität, Knochenmineraldichte (BMD) und Gewebemineraldichte (TMD) und andererseits (immun-)histologisch nach Osteozyten-, Lakunen- und Kittliniendichte sowie RANKL-, OPG- und TRAP-Färbung analysiert.
210 Knochenproben von 108 Patienten wurden analysiert. Die BV/TV der Mexp- (Mittelwert: 0.46±0.27) war signifikant höher im Vergleicht zur COP-Gruppe (Mittelwert: 0.14±0.05; p<0,05). Die Tr.Th. unterschied sich signifikant zwischen der BPexp- (Mittelwert: 0.32±0.15) und der Mexp-Gruppe (Mittelwert: 0.57±0.20; p<0,05) sowie zwischen der BPOseq- (Mittelwert: 0.25±0.10) und der MOseq-Gruppe (Mittelwert: 0.39±0.18; p= p<0,05). In 3D Rekonstruktionen konnten Anzeichen für verdickte Trabekel und unorganisierte trabekuläre Mikroarchitektur der AR-exponierten- im Vergleich zu Sequester-Gruppen beobachtet werden. Allerdings zeigten BS/BV, Tr.N. und Tr.Sp. keine signifikanten Unterschiede. Die Euler-Charakteristik der BPOseq- (Median: 7.46) ergab erhöhte Werte im Vergleich zur BPexp-Gruppe (Median: 14.97; p<0,05). BMD und TMD waren in allen Gruppen ähnlich. Die Untersuchungen der Osteozyten-, Lakunen- und Kittliniendichte ergaben keine signifikanten Unterschiede. Die RANKL- und TRAP-Färbungen der BP/MOexp- über BPO/MOmar- zur BPO/MOseq-Gruppe zeigten progressiv steigende Werte (p<0,05), während sie von DmabOmar- zu DmabOseq-Gruppe sistierten. In der OPG-Färbung waren keine signifikanten Unterschiede detektierbar.
Die Ergebnisse liefern Hinweise für eine gesteigerte Knochenmasse bei gleichzeitig mechanisch kompromittierter Mikroarchitektur einiger AR-Gruppen verglichen mit osteoporotischem Kieferknochen. Trotz erhöhter Knochenmasse zeigen einige MRONJ-Proben nach der Euler-Charakteristik eine geminderte Konnektivität verglichen mit den AR-exponierten Knochen. Dies liefert Hinweise für extensive Ossifikation mit insuffizient gesteigerter Knochenmasse und reduzierter mechanischer Stabilität durch Konnektivitätsverlust. Zudem weisen die Ergebnisse auf ein erhöhtes Risiko für Mikrofrakturen hin. Ab bestimmten Grenzwerten könnte der Knochen unterversorgt werden, was zu mikroarchitektonischer Instabilität führen könnte und konsekutiv die Anfälligkeit des Kieferknochens für MRONJ steigert. Die Ergebnisse der (Immun)histologie zeigen, dass die Osteoklastendichte einerseits abhängig der Probenlokation zum Sequester und andererseits vom AR abhängig ist. Im Kontext der Ätiologie könnten damit bekannte Risikofaktoren wie bspw. immunmodulatorische Effekte, Überossifikation etc. abhängig der AR-Therapie unterschiedliche Anteile an der Entwicklung einer MRONJ haben. |
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