Behandlungsansprechen und laborchemische Nebenwirkungen von Cidofovir bei der Bekämpfung von Adeno-/BK-Virusinfektionen in der pädiatrischen Hämato-Onkologie

Abstract

Adeno- und BK-Virusinfektionen nach Stammzelltransplantation sind keine Seltenheit. Betroffene Patienten können im Anschluss an die Infektion eine ADV- oder BKV-Erkrankung entwickeln. Diese kann mit einer erhöhten Morbidität oder Mortalität einhergehen. Für beide Viren gibt es Stand heute keine zugelassenen kausalen Therapeutika. In Off-Label-Verwendung ist seit einigen Jahren das Virostatikum Cidofovir. Dessen Wirksamkeit bei betroffenen Patienten ist bis heute nicht abschließend geklärt. Zudem herrscht noch Unklarheit über die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen einer Cidofovir-Behandlung. Das Ziel dieser Datenanalyse ist es zu klären, ob eine Cidofovir-Behandlung in Anbetracht von Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei pädiatrischen KMT-Patienten eine Rechtfertigung besitzt.

Im Zeitraum vom 1. Januar 2013 bis zum 31. Dezember 2017 entwickelten an der Kinderklinik Tübingen 66 stammzelltransplantierte Patienten im Zeitraum von 365 Tagen nach Transplantation eine ADV- und/oder BKV-Infektion, welche mit Cidofovir behandelt wurde. Für diese Patienten wurden retrospektiv für den oben beschriebenen Zeitraum Daten zum Verlauf von Infektion und potenziell aufgetretener Viruserkrankung erhoben. Im Anschluss wurden die Zeiträume (AZ), in welchen Cidofovir gegeben wurde, anhand von im Vorhinein festgelegten Definitionen für ein Behandlungsansprechen ausgewertet. Untersucht wurde dabei die Wirksamkeit von Cidofovir in folgenden Bereichen: Prophylaxe einer Virusinfektion, Reduktion der Viruslast um ≥1-log im Blut, Clearance der Viruslast in Probenmaterialien anders als Blut, Verhindern der Entwicklung einer Virämie bei Virusnachweis in Probenmaterialien anders als Blut, Verhindern der Entwicklung einer Viruserkrankung bei bestehender Virusinfektion und die Behandlung einer Viruserkrankung.Weiter wurden potenzielle Nebenwirkungen der Cidofovir-Behandlungen untersucht. Hierfür wurde der Verlauf von Laborparametern mit Bezug zur Niere, Leber sowie zwei Blutzellreihen unter Cidofovir-Behandlung mit statistischen Tests untersucht.

In Bezug auf ADV zeigten sich in den ausgewerteten AZ folgende Ergebnisse: In 76% der AZ (26/34) kam es zu keiner neuen ADV-Infektion. In 27% der AZ (18/66) kam es zur Clearance von ADV-Kopien im Stuhl. In 81% der AZ (34/42) entwickelten Patienten mit ADV-Kopien im Stuhl keine ADV-Virämie. In 68% der AZ (19/28) konnte eine ≥1-log Reduktion der Viruslast im Plasma erreicht werden. In 89% der AZ (54/61) entwickelten Patienten mit ADV-Infektion keine ADV-Erkrankung. Insgesamt entwickelten 11 der 66 Patienten eine ADV-Erkrankung. Alle ADV-Erkrankungen wurden mit Cidofovir behandelt. Es verstarben 3 Patienten an den Folgen ihrer ADV-Erkrankung. Dies entspricht einer Mortalität von 27,3%. In Bezug auf BKV zeigten sich in den ausgewerteten AZ folgende Ergebnisse: In 100% der AZ (2/2) kam es zu keiner neuen BKV-Infektion. In 4% der AZ (1/27) kam es zur Clearance von BKV-Kopien im Urin. In 70% der AZ (7/10) entwickelten Patienten mit BKV-Kopien im Urin keine BKV-Virämie. In 23% der AZ (11/47) konnte eine ≥1-log Reduktion der Viruslast im Plasma erreicht werden. In 86% der AZ (31/36) entwickelten Patienten mit BKV-Infektion keine BKV-Erkrankung. Insgesamt entwickelten 34 der 66 Patienten eine BKV-Erkrankung. Keiner der Patienten verstarb an den Folgen seiner BKV-Erkrankung. Unter Cidofovir-Behandlung kam es zu einer signifikanten Abnahme von Phosphat, Natrium, Bikarbonat und Base Excess im Blut. Ein signifikanter Anstieg von Harnstoff und Kreatinin zeigte sich nicht. Ebenfalls konnte keine signifikante Ab- oder Zunahme von Transaminasen, Gesamtbilirubin, Gesamteiweiß, Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten gefunden werden.

Es zeigten sich Hinweise auf ein Fanconi-Syndrom bei den behandelten Patienten. Diese unerwünschte Nebenwirkung sollte als Folge haben, dass die Indikation für eine CDV-Behandlung grundsätzlich streng gestellt wird. Es zeigte sich eine unterschiedlich gute Wirksamkeit von CDV in den verschiedenen Bereichen einer ADV- und BKV-Infektion. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer schweren Viruserkrankung ist die Behandlung somit gerechtfertigt. Bei Patienten mit geringerem Risiko ist in Anbetracht obenstehender Nebenwirkung eine abwartende Haltung hinsichtlich der Einleitung einer CDV-Behandlung sinnvoll.