Die Dissertation ist gesperrt bis zum 19. Juli 2024 !
ASPP2 ist ein unabhängiger haplo-insuffizienter Tumorsuppressor, der bei zellulärem Stress und DNA-Schäden die Induktion von der Apoptose einleitet. Wir haben eine alternative onkogene Spleiß Variante von ASPP2 entdeckt, die an ihrem C-Terminus trunkiert ist. Obwohl ASPP2κ zuerst bei akuter Leukämie entdeckt wurde, bietet der Nachweis von ASPP2κ in soliden Tumoren, neue Einblicke in die Biologie von Krebs. Weichteilsarkome (STS) sind wenig erforscht, und bis zum heutigen Tag mit Chemotherapie nicht heilbar. Auch für die kolorektalen Karzinome (CRC), insbesondere in deren fortgeschrittenen metastasierten Stadien, gibt es nur palliative Behandlungsmöglichkeiten. Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Tumorgenese und der Therapieresistenz ist bei beiden Entitäten nach wie vor ein entscheidender klinischer Bedarf.
Durch die Untersuchung von Gewebe, von STS- und CRC-Patienten, konnten wir eine erhöhte Expression von ASPP2κ, im Vergleich zu tumorfreien Geweben derselben Individuen feststellen. Unter Verwendung von short-hairpin RNA gegen ASPP2κ führten wir eine funktionelle Analyse sowohl in Rhabdomyosarkom als auch in kolorektalem Karzinom Zellmodellen durch, bei denen die Expression von ASPP2κ inhibiert wurde. Das Silencing von ASPP2κ förderte die Tumorsuppression, indem es (1) die Reaktion auf Chemotherapie erhöhte, (2) die Zellproliferation hemmte und (3) das Migrationspotential verringerte. Um die Spleiß Mechanismen von ASPP2κ aufzuklären, untersuchten wir benachbarte Intron-regionen des ASPP2 Exons 17. Wir konnten Konsensregionen, die für alternatives Spleißen verantwortlich sind und somit das Skippen des 17. Exons fördern. Zu diesem Zweck entwarfen wir Splice Switching Antisense Oligonukleotide, die auf diese Regionen abzielen und das konstitutive Spleißen von ASPP2 wiederherstellen.
Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für weitere Analysen von ASPP2κ als onkogenem Treiber sowie als potenziellem prädiktiven Marker bei menschlichen Krebserkrankungen. Unsere Ergebnisse haben weitreichende Konsequenzen für künftige therapeutische Strategien für ASPP2κ- exprimierende Krebspatienten und liefern den Grundsatzbeweis für die weitere Erforschung von ASPP2κ als potenzielles Ziel für die Therapie menschlicher Malignome.