In vitro-Analyse des Einflusses intestinaler Kommensalen auf die IκBζ- und MCPIP1-Expression in dendritischen Zellen und die damit assoziierte T-Zell-Antwort

Abstract

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) können bei betroffenen Patienten zu deutlichen Einschränkungen der Lebensqualität und teils schwerwiegenden Komplikationen führen. Trotz intensiver Forschung sind die zugrundeliegenden Pathomechanismen nicht vollständig aufgeklärt. CED können, wie viele andere Erkrankungen, mit einer ungünstigen Veränderung der intestinalen Mikrobiota, einer Dysbiose, einhergehen. Auch dendritischen Zellen (DCs) und insbesondere TH17-Zellen wird als wichtigen Elementen des intestinalen Immunsystems eine Rolle in der CED-Pathogenese zugesprochen. Ziel dieser Arbeit war es, mithilfe des Symbionten Bacteroides vulgatus mpk und des Pathobionten Escherichia coli mpk als Modell-Kommensalen den Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf die Expression des im Rahmen der TH17-Antwort wichtigen Proteins IκBζ, des IκBζ-regulierenden Proteins MCPIP1 und auf nachgeschaltete Immunreaktionen zu charakterisieren. In Stimulationsversuchen mit murinen Zellkulturen konnte gezeigt werden, dass die Expression von IκBζ und MCPIP1 sowohl in DCs als auch in intestinalen Epithelzellen durch Kommensalen in Abhängigkeit von ihrer Immunogenität unterschiedlich beeinflusst wird. Während die Stimulation mit E. coli mpk zu deutlicher Induktion dieser Proteine und Sekretion TH17-induzierender Zytokine durch DCs führte, wirkte sich der Kontakt mit B. vulgatus mpk immunregulierend aus, was sich in geringerer Expression der untersuchten Proteine und verminderter Sekretion von TH17-Zytokinen widerspiegelte. Als entscheidende Elemente der Signalwege, die die unterschiedlichen Effekte der Kommensalen auf DCs vermittelten, konnten Toll-like Rezeptoren (TLR), insbesondere TLR4, identifiziert werden. Im Rahmen eines T-Zell-Polarisations-Assays zeigte sich schließlich, dass auch die Differenzierung naiver T-Zellen durch B. vulgatus mpk-induzierte DC-Zytokine stärker in Richtung protektiver TH-Subgruppen gelenkt wurde als durch E. coli mpk-induzierte DC-Zytokine. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die differentielle Induktion von IκBζ und MCPIP1 insbesondere in DCs eine wichtige Rolle in der Regulation von Mikrobiota-assoziierten Immunreaktionen wie der T-Zell-Antwort einnimmt. Nachdem bereits in zurückliegenden Studien Hinweise auf eine Beteiligung beider Proteine in der Pathogenese von CED gefunden wurden, unterstützen die Erkenntnisse dieser Arbeit die Hypothese, dass eine bei intestinaler Dysbiose veränderte Funktion von IκBζ und MCPIP1 an der Entstehung von CED beteiligt sein kann. Als Ansatzpunkte für die weiterführende Forschung an neuen, Mikrobiota-assoziierten Therapieverfahren können die hier dargestellten Zusammenhänge somit einen Beitrag dazu leisten, die Behandlungsmöglichkeiten für CED-Patienten in Zukunft zu erweitern.