Inhaltszusammenfassung:
Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine seltene autosomal dominant ver-erbbare neurodegenerative Erkrankung, bei der es im Ataxin-3-Gen (ATXN3) zu ei-ner Expansion einer CAG-Wiederholungssequenz kommt. Das Protein Parkin, wel-ches durch das PARK2-Gen codiert wird, interagiert unter physiologischen Bedin-gungen mit dem ATXN3-Protein, dem Proteinprodukt des ATXN3-Gens. Für die wei-tere Erforschung der SCA3 werden große, multizentrische Kohorten, sowie sensiti-ve Biomarker, die die Krankheitsprogression abbilden, benötigt. Eine europäische multizentrische Kohorte stellt die European Spinocerebellar Ataxia Type 3/Machado-Joseph Disease Initiative (ESMI) zur Verfügung. In dieser Arbeit wurde die ESMI-Kohorte einer Kohortenanalyse unterzogen. Diese ergab, dass die ESMI-Kohorte hinsichtlich demographischer (Geschlecht, Alter) und klinischer (Age at onset (AAO), SARA-Score, Cross-sectional Disease Progression (CSDP)) Daten eine sehr homogene Kohorte darstellt. Außerdem wurde die Verteilung jeweils dreier Einzel-nukleotid-Polymorphismen (SNP) im ATXN3- (Bp 669, Bp 987, Bp 1118) und PARK2-Gen (Bp 601, Bp 1239, Bp 1281) untersucht. Die SNPs wurden dabei mit Fragmentlängenanalyse mittels spezifischer Primer, Sanger-Sequenzierung und Restriktionsfragmentlängenanalyse bestimmt. Bei allen drei ATXN3-SNPs zeigte sich zwischen den Kontrollen und den Mutationsträgern bzw. den nicht-expandierten und expandierten Allelen der Mutationsträger signifikant unterschied-liche Verteilungen, was auf Gründermutationen in der Entstehungs- und Ausbrei-tungsgeschichte der SCA3 zurückzuführen ist. Aufgrund dieses Verteilungsun-gleichgewichts könnten die ATXN3-SNPs eine wichtige Rolle in Therapieansätzen mit allelspezifischem Gen-Silencing spielen.
Ein Hinweis für einen krankheitsmodifizierenden Effekt von bestimmten Geno-/Haplotypen konnte in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden. Zwischen den verschiedenen Geno-/Haplotypen gab es keine signifikanten Unterschiede hin-sichtlich des klinischen Krankheitsverlaufs gemessen am AAO und der CSDP. Auch konnte kein Einfluss der Geno-/Haplotypen auf das Level des expandierten löslichen ATXN3-Proteins (L-ATXN3) nachgewiesen werden. Für die untersuchten PARK2-SNPs ergab sich weder ein Verteilungsungleichgewicht zwischen Mutati-onsträger und Kontrollen in der ESMI-Kohorte noch ein in AAO oder CSDP messba-ren Einfluss bestimmter Genotypen auf den klinischen Krankheitsverlauf. Ein modi-fizierender Effekt der verschiedenen Genotypen auf die L-ATXN3-Level konnten ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Für die Zukunft wäre eine genauere Unter-suchung der PARK2-SNPs bei SCA3-Patienten mit dem klinischen Phänotyp eines Parkinsonismus ein interessanter Ansatzpunkt in der SCA3-Forschung.
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