Die anti-inflammatorische pulmonale Therapie bei Cystischer Fibrose-Patienten mittels Amitriptylin und Placebo - Teil einer prospektiven, randomisierten, doppel-verblindeten, placebokontrollierten, multizentrischen Phase III-Studie

Abstract

Die Cystische Fibrose (CF) ist innerhalb der kaukasischen Bevölkerung die häufigste autosomal- rezessiv vererbte, letal verlaufende Erkrankung und wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht. Charakteristisch sind chronische pulmonale Infektionen, eine progressive Lungenfunktionsverschlechterung, und dadurch frühe Morbidität und Mortalität Betroffener. Die CFTR-Dysfunktion, welche eine Hyperaktivität der Sauren Sphingomyelinase (ASM) bedingt, führt zur Ceramidakkumulation in bronchialen Epithelzellen. Forschungsergebnisse führten zur Erkenntnis, dass Ceramide eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der CF-Lungenerkrankung spielen können. In Makrophagen und im Respirationstrakt CFTR-defizienter Mäuse konnte eine Ceramidakkumulation und ein Zusammenhang mit Inflammation und Infektion festgestellt werden. Die Bedeutung für die Entwicklung der CF-Lungenerkrankung konnte in Studien unabhängig voneinander bestätigt werden. Dies führte zur Annahme, dass Amitriptylin eine antiinflammatorische Wirkung auf die CF-Lungenerkrankung hat, indem es die ASM hemmt. Diese Annahme konnte in den darauffolgenden Phase-I, IIa, IIb-Studie bestätigt werden. Das Ziel der vorliegenden Studie war die klinische Wirksamkeit Amitriptylins zu bestätigen. Die Studie war Teil einer randomisierte, placebokontrollierten, doppelverblindete, multizentrische Phase-III-Studie. Die Patienten erhielten je nach zugeteilter Studiengruppen zweimal täglich 25 mg Amitriptylin bzw. Placebo bis Tag 98. Als primärer Endpunkt wurde die Differenz der FEV1 nach 8 Wochen im Vergleich der Placebo- zur Verumgruppe bestimmt. Sekundäre Endpunkte waren weitere Lungenfunktionsparameter, die pulmonale Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa, Granulozytenkonzentrationen, Gewichtsveränderungen sowie die Auswirkungen auf die Lebensqualität. Es wurden 76 Patienten zwischen August 2015 bis Juni 2019 eingeschlossen. Die statistische Auswertung ergab keinen signifikanten Effekt auf die Lungenfunktion (Differenz von 0,9%, p = 0.6). Die Analyse zeigte, dass innerhalb der Verumgruppe die Lungenfunktion FEV1% durchschnittlich um -2,23% abnahm und innerhalb der Placebogruppe 66 um -1.34% (p = 0.64) abnahm. Die Ergebnisse der PP-Gruppe entsprachen den Ergebnissen der ITT-Gruppe. Weitere sekundäre Zielparameter zeigten keine positiven Tendenzen und keine statistisch signifikanten Veränderungen. In der Amitriptylingruppe wurden bei 33 von 42 Patienten (79%) Nebenwirkungen und in der Placebogruppe bei 13 von 39 Patienten (33%) Nebenwirkungen berichtet. Die richtungsweisenden Ergebnisse der Vorstudien zur Etablierung des Amitriptylins als antiinflammatorische Therapie bei Cystischen Fibrose-Patienten konnten in unserer Phase-III nicht bestätigt werden. Die pathophysiologische Basis dieser Studie kann weiterhin als wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt durch die Behandlung mit rekombinanter humaner sauren Ceramidase oder Inhalation mit Sphingosin, welche durch ihre antiinflammatorische Wirkung das Potential haben die Morbidität der Cystischen Fibrose zu reduzieren.