Inhaltszusammenfassung:
Zu Beginn dieser Arbeit und in der Phase der Konzeption stand die Frage, wie die diffusionsgewichtete MRT im Therapieverlauf von Patienten mit MM zum Monitoring des Therapieansprechens sinnvoll eingesetzt werden kann. Vorherige Studien zeigten, dass ein Zusammenhang zwischen gemessenen ADC-Werten und dem Ansprechen auf die Therapie des MM besteht. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, diese Zusammenhänge anhand eines größeren Patientenkollektivs genauer zu untersuchen und einen langfristigen Verlauf der ADC-Werte während der Therapie darzustellen. Konkret wollten wir daraus ableiten, ob sich ein Therapieansprechen anhand der ADC-Werte von einem Nichtansprechen unterscheiden lässt und welche Rolle dabei das Muster der Knochenmarkinfiltration spielt.
Es wurden hierfür insgesamt 223 diffusionsgewichtete MRT-Untersuchungen von 73 Patienten mit einer aktiven Erkrankung des MM retrospektiv ausgewertet. Das Patientenkollektiv bestand aus 34 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren und 39 Männern mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren. Alle Patienten erhielten eine Baseline MRT-Untersuchung vor Therapiebeginn und bis zu drei Folgeuntersuchungen im Therapieverlauf. Zu jeder Untersuchung wurden das Infiltrationsmuster des Knochenmarks, hämatologische Parameter und das von den behandelnden Ärzten festgelegte Therapieansprechen festgehalten. In den diffusionsgewichteten MR-Bildern wurden manuell Volumes of Interest (VOI) zur Messung des ADC-Werts angelegt, dabei wurden bei Patienten mit fokalen Läsionen bis zu zwei führende Läsionen ausgewählt und bei diffuser Knochenmarkinfiltration standardisierte VOI in Os ilium, Os sacrum und einem Lendenwirbelkörper angelegt. Die Messungen wurden getrennt nach Infiltrationsmuster, Therapieansprechen und Zeitpunkt der Untersuchung ausgewertet und für die einzelnen Kategorien (z.B. Responder mit fokalen Läsionen zur ersten Folgeuntersuchung) Mittelwerte der ADC-Werte gebildet. Der zeitliche Verlauf dieser Mittelwerte konnte in Graphiken dargestellt und somit anschaulich miteinander verglichen werden.
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Die Auswertung des Musters der Knochenmarkinfiltration ergab eine Zusammensetzung des Patientenkollektivs aus 12 Patienten mit fokalen Läsionen, 24 mit diffuser Knochenmarkinfiltration, 23 mit gemischt diffuser und fokaler Infiltration und 14 Patienten, die zunächst keinem Muster eindeutig zugeordnet werden konnten, aber aufgrund des erhöhten M-Gradienten letztlich der diffusen low-grade Knochenmarkinfiltration zugeteilt wurden. Von diesen Patienten zeigten 59 ein Therapieansprechen (Responder) und 34 kein Therapieansprechen (Non-Responder).
Bei den Patienten mit fokalen Knochenmarkläsionen konnten deutliche Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern festgestellt werden. Die Kurve des zeitlichen Verlaufs der ADC-Werte zeigte für Responder einen deutlichen Anstieg zur ersten Folgeuntersuchung von 0,994 auf 1,9 x10-3 mm²/s, während Non-Responder zur Baseline bei 0,56 x10-3 mm²/s und zur FU1 bei 0,865 x10-3 mm²/s lagen. Im weiteren Verlauf konnte für Responder ein Abfall der ADC-Werte auf nahezu den Ausgangswert zur FU2 und eine weitere Abnahme zur FU3 beobachtet werden. Non-Responder zeigten dagegen im gesamten Verlauf nicht signifikante Änderungen im Bereich von 0,5 – 0,8 x10-3 mm²/s.
Für Patienten mit diffuser Knochenmarkinfiltration konnte kein deutlicher Unterschied der ADC-Werte für Responder und Non-Responder festgestellt werden. Beide Gruppen zeigten Ausgangswerte in einem vergleichbaren Bereich (0,528 x10-3 mm²/s bei Respondern; 0,464 x10-3 mm²/s bei Non-Respondern) und einen simultanen Abfall der Werte zur ersten und zweiten Folgeuntersuchung. Lediglich zur FU3 fielen die ADC-Werte der Responder weiter leicht ab auf 0,235 x10-3 mm²/s, während Non-Responder einen leichten Anstieg auf 0,345 x10-3 mm²/s zeigten. Eine getrennte Auswertung der Patienten mit CR und nCR bestätigte die zeitlichen Verläufe für fokale Läsionen und diffusen Befall.
Letztlich zeigte die Auswertung der Ergebnisse mit einem Cut-off-Wert von <0,5 – 0,6 x10-3 mm²/s für eine nicht aktive Erkrankung, dass bei Patienten mit fokalen Läsionen die ADC-Werte für Responder und Non-Responder dauerhaft oberhalb dieses Cut-off-Werts lagen. Die ADC-Werte der Patienten mit diffusem
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Knochenmarkbefall lagen hingegen über alle Folgeuntersuchungen unterhalb dieses Cut-off-Werts. Lediglich für Responder mit fokalen Läsionen ließ sich eine mögliche Tendenz für einen Abfall der ADC-Werte zu Zeitpunkten nach der FU3 unterhalb des Cut-off-Werts ableiten.
Die Diskussion unserer Ergebnisse führte zunächst zu einem Erklärungsansatz für den deutlichen Anstieg der ADC-Werte bei Respondern mit fokalen Läsionen. Es ist davon auszugehen, dass es zu einem therapieassoziiertem Zelluntergang mit begleitendem Ödem und Hämorrhagie in den Läsionen kommt, der zu einer Steigerung der Diffusion im Gewebe führt. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Reorganisation des Gewebes mit der Rückkehr gesunder Zellen, wodurch der folgende Abfall der Werte zustande kommt. Beim diffusen Knochenmarkbefall ist der initiale Anstieg nicht beobachtet worden, da die malignen Zellen nicht so geballt vorliegen, sondern bereits von gesunden Zellen umgeben sind. Der Anteil des gesunden Knochenmarks nimmt dann im Verlauf der Therapie zu und trägt zu den abfallenden ADC-Werten bei. Die Verwendung eines Cut-off-Werts zur Unterscheidung von Respondern und Non-Respondern erwies sich als nicht sinnvoll. Für diese Abgrenzung scheint es wichtiger zu sein, den Verlauf der ADC-Werte eines Patienten im Vergleich zu seinen Ausgangswerten zu betrachten.
Im wissenschaftlichen Kontext bestätigte und ergänzte unsere Arbeit die Ergebnisse vorangehender Studien anhand einer größeren Zahl an Patienten. Zudem konnte die Wichtigkeit der Unterscheidung des Infiltrationsmusters für die Anwendbarkeit der diffusionsgewichteten MRT zum Monitoring des Multiplen Myeloms hervorgehoben werden.
Zusammenfassend geht aus dieser Arbeit hervor, dass die diffusionsgewichtete MRT und darin gemessene ADC-Werte nur bei Myelompatienten mit fokalen Läsionen zur Überwachung des Therapieansprechens geeignet sind. Für Patienten mit diffuser Infiltration des Knochenmarks stellt diese Untersuchung hingegen keinen zusätzlichen Nutzen dar.
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