Polymorphismen des GP6 Gens in Assoziation mit der thrombozytären Expression des Glykoproteins VI und kardiovaskulären Ereignissen

Abstract

Das Glykoprotein VI ist ein thrombozytärer Kollagenrezeptor und ist wichtiger Bestandteil der physiologischen Hämostase. Er spielt bei der Pathogenese thrombembolischer und ischämischer kardiovaskulärer Ereignisse, wie beispielswiese dem akuten Myokardinfarkt und ischämischen Schlaganfall, eine große Rolle. Therapeutische Einsatzmöglichkeiten basierend auf einer Inhibition des GPVI werden bereits in Studien evaluiert.

Auf genetischer Ebene liegt dem Glykoprotein VI das polymorphe GP6 Gen zu Grunde. Bisher wurden diverse Einzelnukleotidpolymorphismen dieses Gens identifiziert und Zusammenhänge zu kardiovaskulären Ereignissen hergestellt. Auch hinsichtlich der Rezeptorfunktionalität und Rezeptorexpression scheint es genetische Komponenten zu geben, die hierauf Einfluss nehmen.

Die Analyse des genetischen GP6 Gen-Profils eines Patienten könnte demnach in Zukunft eine nützliche Komponente personalisierter Medizin und Therapie darstellen.

In dieser Doktorarbeit werden diese vier vielversprechende Einzelnukleotidpolymorphismen, rs12610286, rs1613662, rs1654419 und rs1671153, auf ihren Zusammenhang mit kardiovaskulären Ereignissen und der thrombozytären Expression von Glykoprotein VI untersucht. Hierfür wurden Patienten mit symptomatischer koronarer Herzerkrankung auf die ausgesuchten Einzelnukleotidpolymorphismen hin untersucht und die thrombozytäre Glykoprotein VI-Expression wurde mittels Durchflusszytometrie ermittelt. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von zwölf Monaten nachverfolgt und das Auftreten thrombembolischer und ischämischer Ereignisse analysiert.

Es konnten zwei Einzelnukleotidpolymorphismen (rs1671153 (GG) und rs1654419 (AA)) mit einer erhöhten Mortalität der Träger assoziiert und weitere Einzelnukleotidpolymorphismen als signifikante Prädiktoren für Mortalität identifiziert werden (rs 1671153 (GG), rs1654419 (AA), rs1613662 (GG)). Die genetische Auswirkung auf die thrombozytäre GPVI-Expression blieb unklar. Das Vorliegen des Einzelnukleotidpolymorphismus rs12610286 war mit keinen signifikanten Ereignissen assoziiert. Weiterhin zeigt diese Arbeit, dass höchstwahrscheinlich eine Kombination aus genetischen Risikofaktoren zur Prädestinierung und Entstehung thromembolischer Komplikationen beiträgt, als lediglich der Effekt einzelner Risiko-Gene.

In der Gesamtschau betrachtet zeigt diese Arbeit, dass das Glykoprotein VI und sein GP6 Gen ein vielversprechendes Target im Bereich der personalisierten Medizin darstellen, beispielsweise in der Nutzung als prädiktiver und prognostischer Biomarker bei kardiovaskulär erkrankten Patienten.