Das Neurosteroid Allopregnanolone hemmt die Aktivität spinaler Neurone durch eine Steigerung der tonischen GABAA-Rezeptor vermittelten Inhibition

Abstract

Das Neurosteroid Allopregnanolone ist ein positiv allosterischer Modulator am GABAA-Rezeptor und wirkt neben seinen sedierenden Eigenschaften, anxiolytisch, antidepressiv und antikonvulsiv. Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss das Neurosteroid auf die spinalen motorischen Netzwerke hat. Daher untersuchten wir die Hypothese, dass Allopregnanolone die spontane Aktionspotentialaktivität spinaler Interneurone und Motoneurone verringert, indem es vor allem die tonische, nicht jedoch die phasische GABAerge Hemmung verstärkt.

Hierfür verwendeten wir Videomikroskopie, um an organotypischen Kulturen, die aus dem Rückenmark und Muskelgewebe präpariert wurden, die Muskelaktivität zu untersuchen, die durch α-Motoneurone erzeugt wird. Zur genauen Beleuchtung des Wirkmechanismus der GABAergen Inhibition von Allopregnanolone im ventralen Horn des Rückenmarks wurden Whole-cell Voltage-clamp-Ableitungen durchgeführt. In unseren durchgeführten Experimenten reduzierte Allopregnanolone (100 nM) die spontane Aktionspotentialaktivität von spinalen Interneuronen um 27 % und hemmte die Aktivität von α-Motoneuronen um 33 %. Bei der kombinierten Applikation von Propofol (1 µM) und Allopregnanolone (100 nM) zeigte sich eine additive Wirkung auf die durch Motoneurone induzierten Muskelkontraktionen. In hohen Konzentrationen von Propofol (5 µM) war die Wirkung von Allopregnanolone auf die Muskelkontraktionen geringer. Auch hinsichtlich der spontanen Aktionspotentialaktivität spinaler Interneurone zeichnete sich eine additive Wirkungsweise von Propofol und Allopregnanolone ab. Auf Rezeptorebene evozierte Allopregnanolone einen tonischen GABAergen Strom der Amplitude von 41 pA, während die phasische GABAA-Rezeptor vermittelte Übertragung nicht erhöht wurde. Frühere Untersuchungen zeigten bereits, dass Propofol in der klinisch relevanten Konzentration von 1 µM vor allem die phasische GABAerge Inhibition verstärkte ohne größere Wirkung auf extrasynaptische GABAA-Rezeptoren zu haben. Daher vermuten wir, dass Allopregnanolone und Propofol bevorzugt an unterschiedliche Subtypen des GABAA-Rezeptors binden.

Diese Ergebnisse unserer Studie liefern erste Informationen, dass durch eine kombinierte Applikation des Neurosteroids Allopregnanolone und des intravenösen Anästhetikums Propofol in der Allgemeinanästhesie intraoperative Bewegungen und unerwünschte Nebenwirkungen reduziert werden könnten. Diese werden häufig unter Vollnarkose mit intravenösen Allgemeinanästhetika beobachtet. Zudem könnten Patienten gleichzeitig von den positiven Eigenschaften von Allopregnanolone, wie der Neuroprotektion oder Anxiolyse profitieren.