Einfluss von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) auf transplantations-assoziierte Parameter und Infektionen nach allogener Stammzelltransplantation

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URI: http://hdl.handle.net/10900/127068
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1270686
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-68431
Dokumentart: Dissertation
Date: 2022-05-13
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Bethge, Wolfgang (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2022-02-14
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Other Keywords: ATG
Anti-Thymozyten-Globulin
allogene Stammzelltransplantation
Virus
Virusinfektion
GvHD
Graft versus Host Disease
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Bei dem Immunsuppressivum Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) handelt es sich um eine aufgereinigte, polyklonale Immunglobulin-G-Fraktion, die aus tierischem (Kaninchen-) Serum gewonnen wird. Diese führen zu einer in vivo Elimination, der durch die Antikörper markierten, immunologisch aktiven Zellpopulationen (T-Zellen, NK- Zellen und B-Zellen). ATG wird vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease, GvHD), eine der schwerwiegendsten Komplikationen der allogenen Stammzelltransplantation (SZT), prophylaktisch eingesetzt. Nach aktueller Studienlage korreliert der Einsatz von ATG mit niedrigeren Raten akuter und chronischer GvHD. Allerdings lässt eine neuere Studie von Soiffer et al. erhöhte Rezidiv- und- Infektionsraten vermuten, so dass in dieser Studie im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) nicht profitiert wird. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Gabe von ATG auf transplantations-assoziierte Parameter und Infektionskonstellationen zu untersuchen. Auf diese Weise soll die Prognose von Patienten nach SZT, sowohl in Bezug auf die Morbidität als auch quo ad vitam weiter verbessert werden. Mittels retrospektiver Datenerhebung wurden 953 SZT analysiert, die zwischen Januar 2005 und August 2017 in der Inneren Medizin II des Universitätsklinikums Tübingen durchgeführt worden waren. Von diesen hatten 59,9% ATG als Teil der immunsupressiven Therapie erhalten. An dieser Stelle sei explizit noch einmal darauf hingewiesen, dass ausschließlich ATG Grafalon® Neovii® in der Gruppe ATG ausgewertet wurde. Es zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Verwendung von ATG auf das Risiko und die Inzidenz des Auftretens sowohl einer akuten (p<0,01) als auch chronischen GVHD (p<0,01). Im Sinne einer internen Qualitätskontrolle konnten etablierte Prognosefaktoren und Mediatorvariablen in dieser Arbeit bestätigt werden: Der Verwandtschaftsgrad der Spender sowie der Zytomegalievirus-Status zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Im Gegensatz dazu verschlechterten das Auftreten von Rezidiven, ein höheres Alter, ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium und eine Konditionierung mit reduzierter Intensität zwar, konkordant zur Literaturrecherche, das Überleben signifikant, zeigten jedoch in den univariaten Analysen keine Interaktion mit ATG. Das Auftreten einer akuten oder chronischen GvHD hingegen zeigte eine positive Korrelation bezüglich des Überlebens, allerdings ebenfalls ohne Interaktion mit ATG. Zu differenzieren ist hierbei insbesondere zwischen den Ausprägungsgraden der akuten GvHD, da bei Auswertung ausschließlich höhergradiger Formen ein Überlebensvorteil nicht mehr nachgewiesen werden konnte. Die Aussage von Soiffer et al., dass ATG zu einem schlechteren OS führt, konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Die hier erhobenen Ergebnisse decken sich mit jenen der übrigen Literatur. Neue Erkenntnisse konnten hingegen bezüglich des Humanen Leukozyten Antigens (HLA)-Status gewonnen werden: Der HLA-Status beeinflusste das Überleben, wie erwartet, signifikant und interagierte in der multivariaten Analyse zudem mit ATG. Vor allem haploidentische SZT profitieren demnach vom Einsatz von ATG und bei Abweichungen des HLA Status kann, bei aktuell fehlenden Hinweisen auf ein schlechteres OS, eine mögliche Verbesserung der Lebensqualität erzielt werden. Ein weiterer Fokus lag auf der Beobachtung von Virusreaktivierungen/Infektionen. Die häufigsten Spezies umfassten, konkordant zur Literatur, Zytomegalieviren, Ebstein-Barr-Viren, das Humane-Herpes-Virus 6, Herpes-Simplex-Viren und Adenoviren. Die Zeitpunkte des medianen Auftretens unterlagen dabei starken Schwankungen und zeigten sich durch ATG nicht beeinflusst. Zur optimalen Dosierung von ATG gibt es keine abschließenden Studien, wobei auch mit den Ergebnissen dieser Arbeit keine weitreichenden Empfehlungen erstellt werden können. Während die Infektionsraten sowie die Mortalität durch die verschiedenen Dosierungen unverändert blieben, konnte für die Dosierung von 10 mg/kg KG eine signifikant erniedrigte Rate der aGvHD bei gleichzeitig erhöhtem Rezidivrisiko festgestellt werden. Während unsere Daten bezüglich der Mortalität damit dem größeren Teil der Literatur entsprechen, und auch bestätigen, dass Dosierungen zwischen 10 und 20mg/kg KG den größten Vorteil bieten, handelt es sich bei dem erhöhten Rezidivrisiko, um einen weiter zu untersuchenden Faktor. Eine vergleichende Untersuchung von möglichen Schwankungen unterschiedlicher Chargen eines Produzenten, ist in der Literatur zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu finden und daher von besonderem Interesse. Diese konnten mit dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden, was auf gut kontrolliere Herstellungsprozesse hinweist. Insgesamt konnten mit dieser Arbeit bisher bekannte Daten zum positiven Einfluss des Einsatzes von ATG auf das Auftreten einer GVHD bestätigt und weiter präzisiert werden.

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