Studien zur stereoselektiven Totalsynthese von Tulearin A

Abstract

Tulearin A ist ein natürlich vorkommendes, 18-gliedriges Makrolacton, dessen Struktur drei olefinische Einheiten in E-Konfiguration, sieben Stereozentren sowie vier Sauerstofffunktionalitäten aufweist. Im Jahr 2007 wurde dieser Naturstoff erstmalig aus dem Meeresschwamm Fascaplysinopsis sp. isoliert. In ersten cytotoxikologischen Tests wies Tulearin A eine vielversprechende Wirkung gegenüber zwei leukämischen Zelllinien des Menschen auf. Der antiproliferative Wirkmechanismus ist nach aktuellem wissenschaftlichem Stand bisher nicht bekannt. Ein totalsynthetischer Zugang zu Tulearin A sowie zu davon abgeleiteten Analoga könnte daher die Basis für weiterführende Untersuchungen zur biologischen Aktivität und der Str uktur-Wirkungs-Beziehung dieser Substanzklasse bilden. Ziel der vorliegenden Dissertation war es daher, die Totalsynthese von Tulearin A unter den Aspekten der Konvergenz, Selektivität, Effizienz und Variabilität zu erarbeiten. Die Synthesesequenz sollte dabei auf strukturell möglichst einfachen und kostengünstigen Ausgangsverbindungen basieren, um auch dem Aspekt der Wirtschaftlichkeit Rechnung zu tragen. Aus synthesestrategischen Überlegungen wurde der Naturstoff dafür in zwei Hauptfragmente unterteilt, deren Synthese zum Teil ebenfalls konvergent verlief. Schlüsselreaktionen für deren Aufbau waren hierbei eine Johnson-Claisen-Umlagerung, Feringa-Minnaard-Reaktionen, eine stereoselektive Sharpless-Dihydroxylierung, eine Masamune-Abiko-Aldolreaktion, eine asymmetrische Noyori-Transferhydrierung, eine Swern-Wittig-Reaktion sowie eine Takai-Olefinierung. Die erfolgreich synthetisierten Hauptfagmente sollten im Anschluss über eine zweistufige Sequenz, bestehend aus einer Kreuzkupplung und Yamaguchi-Makrolactonisierung, verknüpft werden. Um Tulearin A zu erhalten, hätten nach dieser Makrolactonisierung lediglich noch die orthogonalen Schutzgruppen abgespalten und die Carbamatfunktion eingeführt werden müssen.