Die Rolle von SLy1 bei der Entwicklung einer T-Zell-akuten lymphatischen Leukämie

Abstract

Die T-Zell-Entwicklung im Thymus wird durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Signalkaskaden gesteuert. Bereits geringe Fehlregulationen diverser Signale können dabei zu einer Entartung der Vorläuferzellen führen. Die T-Zell-akute lymphatische Leukämie (T-ALL) ist eine der häufigsten bösartigen Tumorerkrankungen im Kindesalter, die aus malignen Thymozyten hervorgeht. Um gezieltere Therapien mit weniger Nebenwirkungen und einem besseren Outcome zu ermöglichen, versucht man die Pathogenese hinter der T-ALL besser zu verstehen. Bisher bekannte Mechanismen der T-ALL umfassen die Fehlregulation im IL-7/IL-7R- und dem Notch-Signalweg. Durch Fehlregulationen vermehren sich unreife Vorläuferzellen ungebremst, wodurch die Hochregulation der entsprechenden Signalkaskaden das Überleben der entarteten Zellen garantiert (Oliveira et al., 2017). SLy1 ist ein Adapterprotein und spielt eine wichtige Rolle bei der Thymozytenentwicklung. So ist in dessen Abwesenheit die Thymozytenanzahl aufgrund einer fehlenden Weiterentwicklung der Zellen signifikant reduziert. In der vorliegenden Arbeit konnten erste Hinweise gefunden werden, dass die verminderte Thymozytenanzahl in SLy1-knockout (KO) Mäusen auf Fehlregulationen des Notch- und IL-7/IL-7R-Signalweges zurückzuführen ist. Hierbei konnte als Ursache eine Hochregulation verschiedener Komponenten der Signalwege, als auch eine verstärkte Signalgebung auf Proteinebene beobachtet werden. Es konnten erste Zusammenhänge zwischen dem Notch- und dem IL-7/IL-7R-Signalweg, welche unter anderem über die p53-Regulation das Überleben der Zelle steuern, gefunden werden. Die Resultate dieser Arbeit demonstrieren, dass bei SLy1-Defizienz die Signalübertragung des Notch- und des IL-7/IL-7R-Signalweges auf die p53-Signalkaskade nicht mehr intakt ablaufen kann und zeigen somit, dass SLy1 ein fundamentaler Bestandteil der p53-Signalgebung ist. Gleichzeitig unterstützen die erhöhte p53-Expression und das verminderte Überleben der Thymozyten in SLy1 KO Mäusen die Annahme, dass SLy1 ein anti-apoptotisches Protein ist. Im Gegensatz dazu vermuten wir, dass bei einer vermehrten SLy1-Expression die p53-Expression sinkt und das Überleben der Thymozyten steigt.