Synchrones Immunotargeting mit Adapter CAR-T-Zellen (AdCAR-T) zur Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie (AML)

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde das synchrone Immunotargeting mit Adapter CAR-T-Zellen (AdCAR-T-Zellen) mit dem Prinzip der Surface Activation Matrix (SAM) zur Therapie der AML in vitro untersucht. Die AML-Therapie ist bislang mit hohen Rezidivraten verbunden. Eine neue Therapieform stellen CAR-T-Zellen dar, die trotz ihres großen Potenzials zahlreiche Nebenwirkungen wie Neurotoxizität, CRS und Off-Tumor-Toxizität auslösen. Besonders die AML stellt die Kliniker aufgrund ihrer biologischen Merkmale und der daraus resultierenden therapeutischen Limitationen vor große Herausforderungen. Die schwerwiegenden Nebenwirkungen der myeloischen Ablation und die Heterogenität der AML im Hinblick auf eine mögliche Immunevasion erfordern ein sicheres, flexibles, an- und abschaltbares System, mit dem die AML in der Gesamtheit erreicht werden kann. Das AdCAR-System bietet hier einen möglichen Lösungsansatz, in dem Antigenerkennung und CAR-Aktivierung durch Zwischenschaltung von Adaptermolekülen, den LLE-mAbs, getrennt werden. Als AMs dienten die Antikörper bCD32, bCD33, bCD38, bCD123, bCD305 und bCD371, die in Bezug auf die AML-Zelllinien HL-60, U-937 und MOLM-13 untersucht wurden. Nach dem Prinzip der SAM ist zur Induktion einer Tumorlyse das Überschreiten einer Schwellenkonzentration des AMs nötig. Bei Verwendung von AMs unterhalb dieser Grenze konnte keine Lyse erzielt werden. Durch Kombination von 5 AMs in jeweils subtherapeutischer Dosierung konnte bei allen AML-Zelllinien eine signifikante, überproportionale Lyse induziert werden ohne signifikanten zytotoxischen Effekt der unspezifischen Kontrolle. Somit wird eine zielgerichtete Tumorlyse lediglich in der Kombinationstherapie ermöglicht. Die Wirksamkeit durch synchrones, kombinatorisches Targeting soll so auf den Tumor fokussiert und Toxizität durch Koexpression auf gesundem Gewebe vermindert werden, um die Nebenwirkungen der Therapie zu reduzieren und zu kontrollieren. Zusammenfassend wird durch das AdCAR-System und die SAM eine neue, effiziente Therapieform kreiert, die gleichzeitig einen Sicherheitsmechanismus enthält.