Das Langlebigkeitsgen Klotho und seine Liquor-Proteinprofile: Modifikator für die Parkinson Erkrankung?

Abstract

Auf Grund der großen phänotypischen Variabilität der Parkinson Erkrankung sind krankheitsbeeinflussende genetische Varianten und Mutationen von immer größerem wissenschaftlichem Interesse. Neben veränderten Genprodukten und Proteinen, scheinen auch Signalwege einen entscheidenden Einfluss auf die phänotypische Variabilität der Parkinson Erkrankung zu nehmen. Da insbesondere das Alter als Risikofaktor der Parkinson Erkrankung bekannt ist, stellt das Alters- und Langlebigkeitsgen Klotho in diesem Zusammenhang einen vielversprechenden Ansatz dar. Dementsprechend war das Ziel der durchgeführten Studie, Phänotyp-modifizierende Effekte von Varianten im Langlebigkeitsgen Klotho auf die Parkinson Erkrankung zu untersuchen und deren entsprechende Proteinprofile im Liquor abzubilden. Dabei wurde zum einen die Klotho L109R Mutation untersucht, wofür 370 Parkinson-Patienten sequenziert und das Vorliegen der Mutation L109R im Klotho-Gen überprüft wurde. Zum anderen wurden Einflüsse der Klotho KL-VS Variante analysiert. Hierfür wurden drei Kohorten untersucht. In der einen Kohorte wurde bei 459 Parkinson-Patienten eine Genotypisierung der KL-VS Variante im Klotho-Gen durchgeführt. In der zweiten Kohorte wurden sowohl bei 125 Parkinson-Patienten als auch bei 50 gesunden Kontrollen biochemische Liquor-Analysen vorgenommen. Als Validierungskohorte wurde eine dritte Kohorte mit 297 Parkinson-Patienten aus der PPMI Datenbank (Parkinson´s Progression Markers Initiative) hinzugezogen. Der Einfluss der Klotho L109R Mutation auf die Parkinson Erkrankung konnte auf Grund der geringen Anzahl an Mutationsträgern in der untersuchten Kohorte nicht endgültig geklärt werden. Im Falle der Klotho KL-VS Variante konnte allerdings gezeigt werden, dass Parkinson-Patienten mit dem Genotyp KL-VS Variante früher im Verlauf der Parkinson Erkrankung kognitive Beeinträchtigungen aufweisen und höhere Werte im UPDRS III zeigen. Bezüglich der Proteinkonzentrationen im Liquor wurden bei Parkinson-Patienten unabhängig vom Geschlecht im Vergleich zu gesunden Kontrollen niedrigere Klotho- und FGF23 Konzentrationen festgestellt. Außerdem konnte ein Zusammenhang von niedrigen Klotho-Werten im Liquor mit höheren Werten im UPDRS III und HYS gezeigt werden.