Prüfung der Praktikabilität der Erweiterung des cfDNA-Tests auf die Mikrodeletion 22q11.2 im Rahmen des Ersttrimesterscreenings und dessen mögliche Integration in den klinischen Alltag

Abstract

Die Mikrodeletion 22q11.2 ist mit einer Inzidenz von 1:1000 betroffenen Feten eine der häufigsten strukturellen Chromosomenaberrationen. Bei diesem Syndrom kommt es zu einer Deletion von circa drei Megabasen an Genen. Prädestiniert für eine Mikrodeletion während der Zellteilung sind die Low-copy-repeats-A (LCR-A) bis LCR-H auf dem langen Arm des Chromosoms 22. Hier befinden sich die Gene, die für die Ausprägung der typischen Symptome verantwortlich sind. Je nach betroffenen LCRs der Mikrodeletion kommt es zu verschiedenen Phänotypen. Unter den häufigsten Symptomen finden sich kardiale Defekte, Hypoparathyroidismus mit Hypokalzämie und physische wie geistige Entwicklungsverzögerung. Bei vielen Symptomen wäre es hilfreich, wenn bereits pränatal eine Diagnose vorliegen würde. Dadurch kann die postnatale Therapie des Kindes zeitnah eingeleitet und optimiert werden. Momentan gibt es die Möglichkeit, die Mikrodeletion 22q11.2 mittels Mikroarray-Analyse oder FISH (Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung) zu diagnostizieren. Auch wurde bereits ein zellfreier DNA-Screeningtest (cfDNA-Test) entwickelt, der das Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 detektieren kann. Bei einem cfDNA-Test werden die fetalen DNA-Fragmente aus dem maternalen Blut gefiltert und ausgewertet. Um die fetale DNA auszuwerten, gibt es verschiedene Laborverfahren. Zum Beispiel bediente sich Helgeson et al. des Whole Genome Sequencings, Wapner et al. und Ravi et al. verwendeten Single nucleotide polymorphism-targets (SNP-Targets) und Schmid et al. werteten die DNA-Fragmente mittels Digital Analysis of Selceted Regions (DANSR-Analyse) aus. Dieses Laborverfahren wurde auch in unserer Studie angewandt. Seit 2012 wird der cfDNA-Test auf Trisomien als individuelle Gesundheitsleistung in der Schwangerenvorsorge angeboten. Die Vorteile dieses nicht-invasiven Screeningtests sind die hohe Testgüte und die leichte Handhabung in Form einer maternalen Blutentnahme. Es stellt sich die Frage, ob die Erweiterung des cfDNA-Tests auf die Mikrodeletion 22q11.2 ebenso genügend Praktikabilität besitzt, um in die Schwangerenvorsorge im Rahmen des Ersttrimesterscreenings (ETS) aufgenommen zu werden. Um dies zu testen, wurde unsere prospektive klinische Studie mit 1127 schwangeren Studienteilnehmerinnen durchgeführt. Bei allen wurde der erweiterte cfDNA-Test nach einer eingehenden Ultraschalluntersuchung und einer ausführlichen Aufklärung während des ETS abgenommen und ausgewertet. Die Analyse der fetalen DNA-Fragmente ergab 97,4% unauffällige, 2,6% auffällige und 0,9% ohne Testergebnisse. Von den auffälligen Ergebnissen waren lediglich drei positiv auf Mikrodeletion 22q11.2, die restlichen positiven Testergebnisse bezogen sich auf vorliegende Trisomien. Alle drei Schwangerschaften, die positiv auf die Mikrodeletion 22q11.2 getestet wurden, stellten sich nach invasiver Diagnostik als Falsch-Positiv-Fälle heraus. Dies ergibt eine Falsch-Positiv-Rate (FPR) von 0,27%. Eine Detektionsrate (DR) zu ermitteln war jedoch nicht Ziel unserer Studie, da hierfür unser Studienkollektiv zu klein war. Im Wesentlichen konnte gezeigt werden, dass die Testgüte und die Praktikabilität der erweiterten Version des cfDNA-Tests inklusive der Mikrodeletion 22q11.2 nicht schlechter ist als die der schon eingeführten Version des Tests ohne das Mikrodeletionssyndrom. Somit erscheint der erweiterte cfDNA-Test ausreichend sicher, um in das ETS aufgenommen zu werden. Zusätzlich zur Analyse des erweiterten cfDNA-Tests gab es eine Umfrage unter den Studienteilnehmerinnen zur Bekanntheit der Mikrodeletion 22q11.2. Dabei gaben weniger als 10,0% der Schwangeren an, das Mikrodeletionssyndrom gut zu kennen. Es war somit die unbekannteste Schwangerschaftskomplikation von Seiten der Patientinnen. Gleichzeitig ergab die Umfrage, dass ein Wunsch nach mehr Aufklärung zu diesem noch reichlich unbekannten Syndrom in der betreffenden Patientengruppe vorhanden ist. Diesem sollte in Zukunft Rechnung getragen werden, um das insgesamt häufig vorkommende Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 in das Bewusstsein der Bevölkerung zu rufen. Außerdem wurde nach der Meinung der Studienteilnehmerinnen zur Sinnhaftigkeit einer Erweiterung des cfDNA-Tests und nach ihrer Zufriedenheit gefragt. Eine Einführung des erweiterten Tests ergibt bekanntermaßen nur Sinn, wenn dieser auch auf Verständnis und Akzeptanz in der betreffenden Bevölkerungsgruppe trifft. Es zeigte sich, dass mit mehr Wissen über das Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 auch die zugeschriebene Sinnhaftigkeit der Testung auf diese steigt. Es konnte nachgewiesen werden, dass sich die Mehrheit der Schwangeren durch ein ETS mit entsprechender Aufklärung und inklusive des erweiterten cfDNA-Tests gut betreut und sinnvoll behandelt gefühlt hat. Die Zufriedenheit war im Allgemeinen hoch. Zusammengenommen kann unsere Studie zeigen, dass die Erweiterung des cfDNA-Tests auf die Mikrodeletion 22q11.2 praktikabel und klinisch relevant genug ist, um in die Schwangerenvorsorge im Rahmen des ETS aufgenommen zu werden. Des Weiteren besteht großes Interesse an der Erweiterung des cfDNA-Tests auf das Mikrodeletionssyndrom 22q11.2 von Seiten der Schwangeren nach entsprechender Aufklärung. Um die Einführung dieses Tests in die Schwangerenvorsorge zu realisieren, muss eine ausreichende Aufklärung zu der strukturellen Chromosomenaberration, die Disponibilität des Testmaterials, sowie die Kostenübernahme gesichert sein.