Untersuchungen zur Expression myeloider Suppressorzellen in der Muttermilch von Frühgeborenen und die Mechanismen ihrer Akkumulation

Abstract

Das neonatale Immunsystem steht nach der Geburt vor einer besonderen Herausforderung. Während der Fötus intrauterin durch das mütterliche Immunsystem weitestgehend geschützt ist, muss sich das Neugeborene nach der Geburt selbst vor möglichen Krankheitserregern schützen und gleichzeitig kommensale Keime des Mikrobioms tolerieren. Dies führt dazu, dass Neugeborene und insbesondere Frühgeborene besonders anfällig für Infektionen sind. Sowohl bei der Neugeborenen-Sepsis als auch bei der NEK konnte gezeigt werden, dass bei den Betroffenen vor der Erkrankung ein verändertes intestinales Mikrobiom bestand. Einer der wichtigsten Einflussfaktoren für das Mikrobiom, sowie für die intestinale Immunantwort – insbesondere beim Neugeborenen – ist die Ernährung. MDSC sind myeloide Zellen mit suppressiver Funktion, die in der Muttermilch in relevanten Mengen vorkommen. Ziel der hier vorliegenden Dissertation war es, die Rolle von MDSC aus der Muttermilch in Bezug auf die Immunantwort des Neugeborenen näher zu charakterisieren. Es sollte untersucht werden, ob Bestandteile der Muttermilch MDSC induzieren können. Weiter sollte analysiert werden, wie sich die MDSC-Zahlen in der Muttermilch Frühgeborener in Abhängigkeit von Gestations- und postnatalem Alter über die ersten 5 Lebenswochen hinweg verhalten und ob es Zusammenhänge zwischen mütterlichen oder kindlichen Parametern und MDSC-Zahlen in der Muttermilch gibt. Zuletzt sollte in einem Tiermodell untersucht werden, ob MDSC aus der Muttermilch in die Systemzirkulation neugeborener Mäuse gelangen können. Hierfür wurden, neben einer klinischen Longitudinalstudie, verschiedene in-vitro-Ansätze und ein in-vivo-Modell etabliert und durchgeführt. Unsere Untersuchungen ergaben, dass zellfreier Muttermilch-Überstand konzentrationsabhängig zu einer Induktion von MDSC aus PBMC führte und dass diese induzierten MDSC T-Zell-suppressive Eigenschaften besaßen. In einer Longitudinalstudie, bei der MM-MDSC über die ersten 5 Lebenswochen des Neugeborenen hinweg quantifiziert wurden, zeigte sich, dass diese mit steigendem Gestationsalter und postnatalen Lebenswochen zunehmen. Überdies ließ sich ein Zusammenhang zwischen bestimmten Faktoren wie kindlichem Geschlecht und pränataler Tokolyse-Therapie und den MDSC-Zahlen in der Muttermilch herstellen. Zuletzt konnte anhand eines in-vivo-Modells erstmals gezeigt werden, dass MDSC die Darmpassage überstehen und in den Organismus des Neugeborenen aufgenommen werden. Diese Ergebnisse erhärten die Hypothese, dass MDSC aus der Muttermilch eine entscheidende Rolle für die Immunität des Neugeborenen während der ersten Lebenswochen spielen. Aufbauend auf den Ergebnissen könnten insbesondere bei Frühgeborenen neue präventive oder therapeutische Ansätze zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen entwickelt werden.