Early Postnatal Infection with Human Cytomegalovirus Has Long Term Consequences on Brain Structure of Former Preterm Born Children

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URI: http://hdl.handle.net/10900/123076
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1230768
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-64440
Dokumentart: Dissertation
Date: 2022-01-18
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Wilke, Marko (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2021-09-02
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Cytomegalie-Virus , Neonatologie , Kernspintomografie , Neuropädiatrie , Neuroradiologie
Other Keywords: Frühgeborene, Voxel-basierte Morphometrie
voxel-based morphometry, surface-based morphometriy, preterm born children
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Während eine kongenitale, intrauterine Infektion mit humanem Cytomegalievirus (hCMV) die häufigste nicht genetische Ursache einer angeborenen, schweren geistigen Behinderung ist, hinterlässt eine postnatale Infektion mit hCMV bei einem reifgeborenen Kind in der Regel keine neurologischen Langzeitfolgen. Bei einem Frühgeborenen sind die langfristigen Auswirkungen einer früh postnatalen hCMV Infektion noch umstritten. Neuropsychologische und funktionelle MR Studien zeigen bereits Hinweise auf eine zusätzliche, langfristige Beeinträchtigung. In dieser Arbeit wurden langfristige Auswirkungen einer früh postnatalen hCMV Infektion auf die Gehirnstruktur bei ehemaligen Frühgeborenen im Vergleich mit reifgeborenen Kontrollen untersucht. Wir stellten die Hypothese auf, dass solche langfristigen Auswirkungen nachweisbar sind, und zwar zusätzlich zum Effekt von Frühgeburtlichkeit an sich. Untersucht wurden Daten von 37 Frühgeborenen (FG), geboren ≤ 32 Schwangerschaftswochen und/oder mit ≤ 1500g Geburtsgewicht, wovon sich 14 früh postnatal mit hCMV infizierten (FG hCMV+), 23 blieben hCMV (FG hCMV ). Außerdem wurden Daten von 38 gesunden Reifgeborenen (RG) untersucht. Das mediane Alter aller 75 Probanden, davon 33 Mädchen, bei der Untersuchung war 13,6 Jahre (7,9-17,8 Jahre). Demographische und neuropsychologische Daten, sowie die globalen Gehirnvolumina wurden mittels Mann Whitney U Test oder Chi Quadrat Test mit einem Signifikanzniveau von p<0,05 (Bonferroni korrigiert) in SPSS 23 (IBM, Armonk, NY, USA) analysiert. Es wurden T1 gewichtete 3D Datensätze (TR/TE=1300/2,92ms, Auflösung 1×1×1mm³) an einem 1,5T Avanto Magnetresonanz (MR) Tomographen (Siemens, Erlangen, Deutschland) aufgenommen. Die MR Daten wurden innerhalb von Matlab (R2014b, The Mathworks, Natick, USA) mit CAT12 (Gaser & Dahnke, Universität Jena, Deutschland), einer Toolbox in SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, University College London, UK) vorverarbeitet. Die Analyse erfolgte auf Basis von pädiatrischen Referenzgewebekarten. Für die Analyse wurde ein Generelles Lineares Modell (GLM) verwendet. Mittels „global scaling“ wurde für globale Volumenunterschiede korrigiert. Geschlecht und Alter wurden als Kovariaten berücksichtigt. Für multiple Vergleiche wurde mittels „threshold free cluster enhancement“ (TFCE) und „family wise error rate“ (FWEC; p<0,05) korrigiert. Analysiert wurden das lokale Volumen an grauer Substanz mittels voxel basierter Morphometry (VBM), sowie die Oberflächenparameter kortikale Dicke, Gyrierung und Sulcustiefe. Um die Einflüsse der Frühgeburtlichkeit zu untersuchen, wurden FG mit RG verglichen. Die FG zeigten signifikant niedrigere IQ Werte als die RG. Bei den FG war wie erwartet global und lokal in einigen Clustern das Volumen an grauer Substanz signifikant niedriger als bei den RG. Als Hauptergebnis der Oberflächenanalysen zeigte sich bei den FG eine großflächig verstärkte Gyrierung. Der Einfluss einer früh postnatalen hCMV Infektion bei FG wurde im Vergleich von FG hCMV vs. FG hCMV+ analysiert. FG hCMV+ wiesen eine Tendenz zu geringeren IQ Werte auf, allerdings ohne statistische Signifikanz. Interessanterweise zeigten FG hCMV+ vs. FG hCMV eine Tendenz zu höherem globalen Volumen an grauer Substanz, allerdings ebenfalls ohne statistische Signifikanz. Dahingegen zeigte sich überraschenderweise in den Oberflächenanalysen bei den FG hCMV+ eine großflächig und signifikant erhöhte kortikale Dicke gegenüber FG hCMV . Konkordant und ergänzend zu bisherigen Studien wiesen die FG global und lokal niedrigere Volumina an grauer Substanz sowie großflächig verstärkte Gyrierung auf. Der Fokus dieser Arbeit lag auf dem Vergleich zwischen FG hCMV und FG hCMV+. Hier zeigte sich, dass eine früh postnatale hCMV Infektion einen nachhaltigen Einfluss auf die Gehirnstruktur von FG hat. Dieser unterschied sich bemerkenswerterweise deutlich vom Einfluss der Frühgeburtlichkeit. Dies weist auf einen eigenständigen und unabhängigen Effekt der beiden Faktoren hin. Das bei den ehemals hCMV infizierten höhere globale Volumen an grauer Substanz erscheint auf den ersten Blick kontraintuitiv, ist jedoch durch den großflächig dickeren Kortex bei den FG hCMV+ erklärbar. Dieser Effekt der Infektion lässt sich wahrscheinlich durch eine Beeinflussung der Hirnreifung erklären, im Sinne einer Interferenz mit der kortikalen Proliferation und/oder Organisation. Dies scheint plausibel angesichts der Neigung von hCMV, bei frühen intrauterinen Infektionen kortikale Aufbaustörungen zu induzieren. Aus unseren Ergebnissen lässt sich schließen, dass die früh postnatale hCMV Infektion bei FG in unserem Kollektiv einen nachhaltigen Einfluss auf die Gehirnstruktur hat. Deshalb sollten Anstrengungen zur Vermeidung einer solchen Infektion weiter forciert werden.

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