Biopharmazeutische Charakterisierung von p38α-MAPK-Inhibitoren

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dc.contributor.advisor Daniels, Rolf (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Löw, Nadine
dc.date.accessioned 2021-12-23T15:31:24Z
dc.date.available 2021-12-23T15:31:24Z
dc.date.issued 2021-12-23
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/122079
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1220791 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-63443
dc.description.abstract Die p38α-MAPK wird mit Krankheiten wie Rheumatoider Arthritis oder Alzheimer in Verbindung gebracht, weshalb spezifische Inhibitoren dafür entwickelt werden. Die p38α-MAPK-Inhibitoren FS089, FS100 und SK807 wiesen Unterschiede im Enzym- und humanen Vollblutassay auf, wobei für SK807 in beiden Assays niedrige mittlere inhibitorische Konzentrationen (IC50) ermittelt wurden, für FS089 und FS100 dagegen fielen die Werte im humanen Vollblutassay deutlich höher aus im Vergleich zum Enzymassay. Es wurde vermutet, dass spezifische Transporter, Unterschiede in den Permeationsraten oder der Plasmaproteinbindung Ursachen für die genannten Ergebnisse sein könnten. Im Rahmen der Promotion sollte die Beteiligung der Effluxtransporter BCRP, MRP2 und P-Gp an der Permeation der p38α-MAPK-Inhibitoren untersucht werden. Zusätzlich wurden die Albuminbindung und die Permeationsraten für die Substanzen bestimmt. Aufgrund unspezifischer Adsorption musste zunächst ein geeignetes Testsystem für die Permeationsuntersuchungen gefunden werden. Für die Bestimmung der Permeationsraten wurden Caco-2/TC7 Zellen im Transwell kultiviert. Als Transportmedien wurde apikal FaSSIF und basolateral 4 % BSA in HBSS verwendet. Eine Beteiligung der Effluxtransporter war hierbei nicht eindeutig nachweisbar, weshalb Fluoreszenz-Assays mit Caco-2/TC7 Zellen und überexprimierenden MDCKII Zellen durchgeführt wurden. Hierbei konnte jedoch nur für die entsprechend überexprimierenden MDCKII Zellen eine Modulation von BCRP und P-Gp durch die drei p38α-MAPK-Inhibitoren festgestellt werden. Die Effluxraten von FS089, FS100 und SK807 lagen zwischen 0,5 und 2, weshalb von einer passiven Diffusion auszugehen ist. Die Bindung an Albumin betrug bei den drei Substanzen ca. 99 % bei einer eingesetzten Konzentration von 10 µM. Die ermittelten Permeationsraten lagen zwischen 0,7x10^-6 und 1,1x10^-6 cm/s. Somit konnte durch die vorliegenden Untersuchungen belegt werden, dass die untersuchten p38α-MAPK-Inhibitoren sich weder in der Permeation, der Modulierung von BCRP, MRP2 und P-Gp, noch in der Albuminbindung stark unterscheiden und daher bisher nicht beachtete Faktoren für die Unterschiede in den IC50-Werten im Enzym- und im humanen Vollblutassay verantwortlich sein müssen. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podok de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en en
dc.subject.ddc 500 de_DE
dc.subject.other p38α-MAPK de_DE
dc.subject.other Permeationsuntersuchungen de_DE
dc.subject.other Caco-2/TC7 de_DE
dc.subject.other unspezifische Adsorption de_DE
dc.subject.other Effluxtransporter de_DE
dc.subject.other MDCKII de_DE
dc.title Biopharmazeutische Charakterisierung von p38α-MAPK-Inhibitoren de_DE
dc.type Dissertation de_DE
dcterms.dateAccepted 2021-10-28
utue.publikation.fachbereich Pharmazie de_DE
utue.publikation.fakultaet 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät de_DE
utue.publikation.noppn yes de_DE

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