Entwicklung von immunstimulatorischen und bispezifischen Antikörpern und deren Charakterisierung in Mausmodellen

Abstract

Bispezifische Antikörper, welche über den CD3-Rezeptor eine spezifische T Zellantwort am Tumor induzieren, haben in den letzten Jahrzehnten eine immer größere Bedeutung in der Krebstherapie erlangt. Bisher war der Einsatz solcher Antikörper vor allem auf hämatologische Erkrankungen beschränkt, während sie bei der Behandlung von soliden Tumoren häufig an Grenzen stoßen. Dies liegt zum einen an der mangelnden Infiltration von T Zellen in den Tumor, zum anderen an unzureichenden oder irreführenden Tierversuchsdaten. Bispezifische Antikörper werden im Laufe der präklinischen Evaluation häufig in immunsupprimierten Mäusen mit adoptiv transferierten Immunzellen erprobt, einem System, welches die komplexen Vorgänge des Immunsystems nur unzureichend abbildet.

Im ersten Teil der Arbeit wird deshalb die Etablierung eines syngenen Mausmodells beschrieben, um die Effizienz verschiedener bispezifischer Antikörper in Gegenwart eines funktionellen Immunsystems testen zu können. Dafür wurden bispezifische Surrogat-Antikörper im IgGsc Format gegen den CD3 Rezeptor sowie die kostimulierenden Rezeptoren CD28 und 4-1BB generiert. Ziel dabei war es den Wirkmechanismus von bispezifischen anti-CD3 Antikörpern und deren Kombination mit kostimulierenden Antikörpern besser zu verstehen. Insbesondere sollte geprüft werden, ob durch die Kombinationstherapie eine verstärkte T Zellproliferation induziert werden kann, um die Behandlung von soliden Tumoren zu ermöglichen. Sowohl in vitro als auch in einem Lungenmetastasenmodell konnte gezeigt werden, dass die verschiedenen bispezifischen Antikörper gut verträglich sind und im Besonderen die Kombinationstherapie einen deutlichen Rückgang der Tumorlast induziert.

Der zweite Teil der Arbeit fokussiert auf das Tumorantigen B7-H3 (CD276). Dieses wird bei vielen Entitäten auf dem Tumor selbst, aber auch auf den infiltrierenden Tumorgefäßen exprimiert. In diesem Zusammenhang wurde die Fragestellung untersucht, ob es durch die gezielte Lyse des Tumorendothels zu einem verstärkten Einstrom von Immunzellen kommt („dual targeting“). Dafür wurde eine Reihe von anti-B7-H3 Antikörpern gegen das humane und das murine Protein generiert und charakterisiert. Aufgrund mangelnder Spezifität der murinen Binder, welche auch schwach an das humane Protein binden, konnte zwar kein Beweis für die Theorie des „dual targeting“ erbracht werden, trotzdem schuf diese Arbeit die Grundlage für die Entwicklung eines neuen bispezifischen Antikörpers (B7-H3xCD3), der demnächst in einer klinischen Phase I Studie erprobt werden soll.