Anti-inflammatory effects of methyl fumarate-derived iron carbonyl complexes (FumET-CORMs) and reactive oxygen species on dendritic cell differentiation

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URI: http://hdl.handle.net/10900/121764
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1217642
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-63130
Dokumentart: Dissertation
Date: 2021-12-14
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biochemie
Advisor: Röcken, Martin (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2021-10-19
DDC Classifikation: 570 - Life sciences; biology
Keywords: Immunsystem , Dendritische Zelle
Other Keywords: Reaktive Sauerstoffspezies
Kohlenstoffmonoxid
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Inhaltszusammenfassung:

Einer der grundlegenden Schritte einer erfolgreichen Therapie von Th1/Th17-vermittelten Autoimmunerkrankungen ist die Induktion von Typ II dendritischen Zellen (DCs), welche im Folgenden zu einer Immundeviation hin zu einer anti-inflammatorischen Th2 Antwort führen. Im ersten Teil der Arbeit erfolgte deshalb die Charakterisierung neuer Substanzen, welche sowohl Kohlenstoffmonoxid als auch Fumarsäureester freisetzen. Die Behandlung mit diesen FumET-CORMs zeigte sich als sehr effektiv, da es zu einer robusten Induktion von Typ II DCs kam. Die dabei charakteristische Verminderung der STAT1 Phosphorylierung, Induktion von HO-1 und die daraus resultierende Inhibition der Zytokine IL-12p70 und IL-23 erfolgte sogar stärker und bei deutlich niedrigeren Konzentrationen als bei der Kontrollbehandlung mit Dimethylfumarat (DMF). Für eine detaillierte mechanistische Aufklärung der Therapie mit DMF wurde im zweiten Teil der Arbeit ein Cystin/Glutamat Antiporter Knockout Mausmodell herangezogen. In DCs dieser Mäuse wurde damit der Verlust des Radikalfängers Glutathion (GSH) und eine einhergehende Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies auf genetischer Ebene erreicht, ohne Nebeneffekte einer pharmakologischen Behandlung. Entgegen der zuvor aufgestellten Hypothese resultierten diese Änderungen der Redox Homöostase nicht in der Differenzierung der DCs hin zu einem Typ II Phänotyp. Stattdessen führte die zusätzliche Behandlung dieser bereits GSH-depletierten Zellen trotzdem zur Modulation des HO-1 und STAT1 Signalweges, sowie der Inhibition der nachgeschalteten Zytokine IL-12p70 und IL-23. Dies zeigt, dass weitere Modifikationen durch das Fumarat für die Vermittlung der Effekte verantwortlich zu machen sind. Des Weiteren konnte auch eine Überkompensation des Antiporterverlustes über den Thioredoxin Signalweg durch den Einsatz von Auranofin ausgeschlossen werden. Die Modulation der Redox Homöostase allein war nicht ausreichend, um DCs in einen anti-inflammatorischen Typ II Phänotyp zu überführen, stattdessen spielen dabei wahrscheinlich noch weitere intrazelluläre Ziele der DMF Behandlung eine entscheidende Rolle.

Abstract:

One of the fundamental steps in a successful therapy of Th1/Th17-mediated autoimmune diseases is the induction of type II dendritic cells (DCs), which subsequently cause an immune deviation towards an anti-inflammatory Th2 response. In the first part of the work, the characterization of new substances, which release carbon monoxide as well as fumaric acid esters, was carried out. The treatment with these FumET-CORMs proved to be highly effective, as a robust induction of type II DCs was achieved. The characteristic reduction of STAT1 phosphorylation, induction of HO-1 and the resulting inhibition of the cytokines IL-12p70 and IL-23 occurred even more pronounced and at significantly lower concentrations than in the control treatment with dimethyl fumarate (DMF). For a detailed mechanistic analysis of the DMF therapy, a cystine/glutamate antiporter knockout mouse model was employed in the second part of the study. In DCs of these mice, the loss of the scavenger of reactive oxygen species, glutathione (GSH), and an associated induction of said chemical entities was achieved on the genetic level without additional effects of pharmacological treatment. In contrast to the previously proposed hypothesis, these changes in redox homeostasis did not result in the differentiation of the DCs into a type II phenotype. Instead, the additional treatment of these already GSH-depleted cells still resulted in the HO-1 and STAT1 signaling pathway's modulation and the inhibition of downstream cytokines IL-12p70 and IL-23, indicating that additional targets of the fumarate are responsible for the mediation of these effects. In further experiments, an overcompensation of the antiporter loss via the thioredoxin signaling pathway could be excluded by using the inhibitor auranofin. Accordingly, the modulation of redox homeostasis alone is not sufficient to transform DCs into an anti-inflammatory type II phenotype. Instead, further intracellular targets of DMF treatment probably also play a decisive role in this process.

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