Mechanismen der Induktion myeloider Suppressorzellen in der Schwangerschaft

Abstract

In der Schwangerschaft steht das mütterliche Immunsystem vor einer besonderen Herausforderung: Einerseits darf es nicht zu einer Abstoßungsreaktion gegen den semiallogenen Fetus kommen, andererseits muss weiterhin eine suffiziente Immunabwehr gewährleistet sein. Trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet in den letzten Jahren und Jahrzehnten sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang nur teilweise verstanden. In der jüngsten Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass myeloide Suppressorzellen (MDSC) und insbesondere granulozytäre MDSC (GR-MDSC) eine wichtige Bedeutung für die Vermittlung der feto-maternalen Toleranz haben. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob GR-MDSC in der Plazenta von Frauen mit Spontanabort im Vergleich zu Frauen mit intakter Schwangerschaft vermindert sind. Zudem wurden mögliche Mechanismen der MDSC-Induktion während der Schwangerschaft in vitro untersucht. Hierzu wurde ein etabliertes Kulturmodell gewählt, in dem mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut nicht-schwangerer Erwachsener mit verschiedenen schwangerschafts-assoziierten Substanzen – dem löslichen MHC Klasse I Molekül sHLA-G, den Hormonen Östrogen, Progesteron und HCG oder mit der humanen Trophoblastzelllinie JEG-3 ko-kultiviert wurden und dann die Expression von MDSC und deren Funktion durchflusszytometrisch untersucht wurde. Hierbei konnte gezeigt werden, dass im Rahmen von Aborten die Akkumulation von GR-MDSC in der Plazenta vermindert war. Weiter konnte gezeigt werden, dass das MHC Klasse I-Molekül sHLA-G in vitro eine quantitative und funktionelle Induktion von MDSC bewirkte und dass dieser Effekt über den Rezeptor ILT4 vermittelt wurde. Auch eine Ko-Kultur mit der humanen Trophoblastzelllinie JEG-3 führte zu einer funktionellen Induktion von MDSC. Die schwangerschafts-assoziierten Hormone Östrogen, Progesteron und HCG hatten dagegen in vitro in unseren Versuchen keinen relevanten Effekt auf die Induktion von MDSC.

Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Hypothese, dass (GR-) MDSC eine besondere Rolle bei der Vermittlung der feto-maternalen Toleranz zukommt. Diese Ergebnisse könnten Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer zellbasierter Therapiestrategien bei immunologischen Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Aborten oder Frühgeburtlichkeit bieten.