Molekulare Signatur immunsuppressiver Vγ9Vδ2 T-Zellen

Abstract

Die immunregulatorischen Wirkungen von γδ Treg-Zellen sind in ihrer Komplexität erst wenig verstanden. Für klinische Anwendungen in Form von T-Zelltherapien ist dieses Wissen jedoch wichtig. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten von über den TZR stimulierten γδ T-Zellen gegenüber aktivierten autologen αβ T-Zellen näher untersucht. Bei über 10 Tage mit IL-2/IL-15/IPP sowie IL-2/IL-15/IPP/TGF-ß stimulierten γδ T-Zellen konnten wir ein starkes immunsuppressives Potenzial gegenüber aktivierten autologen αβ T-Zellen beobachten (Erzeugung von γδ Treg-Zellen). Die Erzeugung von γδ Treg-Zellen durch die Stimulationskombination IL-2/IL-15/IPP lässt vermuten, dass nicht wie von Casetti et al. beschrieben die Stimulation mit IL-15/IPP/TGF-ß, sondern alleinig der TZR Stimulus mit IL-15 essenziell für die Induktion von γδ Treg-Zellen ist. Bei zusätzlicher Anwesenheit von IL-12 wurden dagegen keine γδ Treg-Zellen generiert. Die Beobachtung von Peters et al., dass es keinen Zusammenhang zwischen der von γδ Treg-Zellen ausgehenden Immunsuppression und der Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 gibt, konnten wir bestätigen. Vielmehr muss davon ausgegangen werden, dass FoxP3 als Aktivierungsmarker analog der Expression von FoxP3 bei aktivierten T-Helferzellen exprimiert wird. Darüber hinaus beobachteten wir einen Apoptose-induzierenden Effekt von IL-2/IL-15/IPP sowie IL-2/IL-15/IPP/IL-12 stimulierten γδ T-Zellen auf aktivierte autologe αβ T-Zellen. Dieser war mit ca. 9 % Apoptoserate schwach ausgeprägt, er verdeutlicht aber die feinjustierende Rolle der γδ Treg-Zellen in der Regulation der Immunantworten. Als Apoptose-induzierende Mechanismen untersuchten wir die Expressionen der Ras GTPase Gimap4 und der zytolytischen Proteine Perforin/Granzyme B. Deren mRNA Expressionen korrelierten jedoch nicht mit den beobachteten Apoptoseraten von aktivierten autologen αβ T-Zellen und können die Apoptose-induzierende Wirkung von über ihren TZR stimulierten γδ T-Zellen nicht erklären. Die Ergebnisse der Arbeit weisen damit erstmals darauf hin, dass allein über eine Stimulation mit IL-2/IL-15/IPP γδ Treg-Zellen generiert werden können, die neben einem starken, FoxP3 unabhängigen immunsuppressiven Potenzial auch Apoptose in aktivierten autologen αβ T-Zellen induzieren.