Potential der siRNA-Transfektion auf chemotherapieresistente NSCLC- und Pleuramesotheliomzellen - Auswirkungen auf Viabilität und Wachstumsverhalten

Abstract

Mit weltweit über 1,5 Millionen Todesfällen pro Jahr ist das Bronchialkarzinom ein häufig auftretendes und gleichzeitig aggressives Malignom. Eine späte Diagnose und limitierte Therapiemöglichkeiten sind die Hauptursachen dafür, dass die Prognose, trotz neuer Therapieansätze, oft immer noch schlecht ist. Auch beim seltener auftretenden Pleuramesotheliom ist die Prognose schlecht mit limitierten Therapiemöglichkeiten. Dies sind wichtige Gründe, warum bei beiden Krankheitsbildern dringend neue Therapien benötigt werden. Ein Ansatz könnte eine RNA-Interferenz vermittelte Hemmung bestimmter, für die Tumorzelle wichtiger Proteine darstellen. So gibt es bereits Studien, die siRNA als Therapie gegen verschiedene Krankheitsbilder aus diversen medizinischen Fachbereichen testen. In dieser Arbeit wurden mit SRF-siRNA, Survivin-siRNA, HIF1α-siRNA, HIF2α-siRNA, E2F1-siRNA und STAT3-siRNA siRNAs appliziert, die die Bildung von Proteinen inhibieren, welche an der Zellproliferation und Wachstum beteiligt sind. Insgesamt zeigten die Untersuchungen der Genexpression und der Zellzahl ein unterschiedliches Verhalten der verschiedenen Zelllinien auf die Transfektion mit den siRNAs, selbst wenn der gleiche histologische Subtyp vorlag. Die Großzellige Bronchialkarzinomzelllinie NCI-H640 reagierte auf den siRNA vermittelten Knockdown mit der größten Reduktion der Zellzahl. Der Knockdown von Survivin reduzierte die Zellzahl bei allen Zelllinien am wirksamsten. Als langfristiges Ziel steht die Behandlung von Patienten mit siRNA, die an einem Bronchialkarzinom oder einem MPM leiden. Dafür müssen die Effekte einer Therapie mittels RNAi in vivo geprüft werden. Unsere in vitro Ergebnisse legen allerdings nah, dass mit der richtigen siRNA in der idealen Konzentration, große Effekte erzielt werden könnten.

In allem suggeriert diese Arbeit, dass eine personalisierte, multimodale Therapie zur Verbesserung des Überlebens unerlässlich ist. So könnte der Einsatz von siRNA vor allem Patienten in fortgeschrittenen Stadien oder mit chemoresistenten Tumoren als alternative adjuvante oder neoadjuvante Therapie, z.B. in Form einer isolierten Lungenperfusion, von großem Nutzen sein.