Quantitative Magnetic Resonance Spectroscopy of Brain Metabolites and Macromolecules at Ultra-High Field

Abstract

Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) ist eine nicht-invasive Technik, die die Untersuchung der neurochemischen Zusammensetzung des menschlichen Gehirns ermöglicht. Bedeutende klinische Anwendungen von 1H-MRS ergaben sich in der Diagnose von Erkrankungen, in dem Verständnis von Krankheitsmechanismen oder in der Behandlungsüberwachung. Die zuverlässige Erkennung und Quantifizierung der Metaboliten ist von größter Bedeutung, um Biomarker für verschiedene neurologische Krankheiten zu etablieren. Zusätzlich enthalten Makromoleküle, die in dem Protonen-Spektrum breite Spektrallinien unter dem Metaboliten-Spektrum bilden, zahlreiche, wertvolle Informationen. Die Spektrallinien der Makromoleküle stammen von Aminosäuren aus Proteinen und Peptiden des Cytosols. Frühere Studien haben die klinische Relevanz von Makromolekülen in Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Tumoren oder chronisch- traumatische Enzephalopathie gezeigt. Jedoch müssen mehrere Charakteristiken der Makromoleküle noch erforscht werden. Ein tiefgehendes Verständnis der Makromoleküle könnte dabei die Entdeckung neuer Biomarker für neurologische Krankheiten ermöglichen. Zusätzlich kann die Charakterisierung der makromolekularen Spektrallinien helfen folgende offene Fragen der MR Spektroskopie zu beantworten: den biologischen Ursprung der einzelnen makromolekularen Spektrallinien, die Zuordnung der makromolekularen Spektrallinien zu einzelnen Aminosäuren sowie die Untersuchung von anderen möglichen Beiträgen zum Signal der Makromoleküle wie z.B. verschiedene Zucker, DNA oder RNA. Die Sensitivität von MRS wurde durch stärkere Magnetfelder erheblich verbessert. MRS Messungen am Ultrahochfeld (≥7 T) profitieren von einem höheren Signal-Rausch- Verhältnis und einer höheren spektralen Auflösung. Zusätzlich wurden Lokalisierungsmethoden und Quantifizierungsmethoden weiterentwickelt, die es ermöglichen, die Konzentrationen auch der Metaboliten und Makromoleküle akkurat zu bestimmen, die ein kleines Signal-Rausch-Verhältnis haben oder komplexere spektrale Muster aufgrund von J-Kopplung aufweisen.

Im Fokus des ersten Teils dieser Doktorarbeit steht die Charakterisierung der physikalischen Eigenschaften der makromolekularen Spektrallinien und die Frage, wie diese das Metaboliten-Spektrum beeinflussen. Dazu wurden Spektren am 9.4 T im menschlichen Gehirn aufgenommen, um hiermit T2 Relaxationszeiten zu bestimmen bzw. Linienbreiten quantitativ zu analysieren. Diese Analysen liefern Erkenntnisse über die spektrale Überlappung und J-Kopplungseffekte, die man in den makromolekularen Spektrallinien beobachtet. Zusätzlich wird eine neue „double inversion recovery“ Methode vorgestellt, um damit die T1 Relaxationszeiten von einzelnen makromolekularen Spektrallinien zu bestimmen. Der zweite Teil dieser Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Quantifizierung von den Metaboliten des menschlichen Gehirns am 9.4 T mittels ein- und zweidimensionaler MRS Methoden. Die Konzentrationen der Metaboliten werden in mmol/kg berichtet. Hierbei wurden T1- und T2-Gewichtungen korrigiert sowie die Zusammensetzung des gemessenen Gewebes berücksichtigt. Die resultierenden Konzentrationen, die mittels der zwei Methoden gemessen wurden, werden untereinander sowie mit weiterer Literatur verglichen.

Proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) in the human brain is a non-invasive technique capable of aiding the investigation of the neurochemical composition. The clinical importance of 1H MRS can be seen in pathological diagnosis, understanding disease mechanisms or in treatment monitoring. Reliable detection and quantification of metabolites is of paramount importance in establishing potential biomarkers for several neurological pathologies. Furthermore, broad macromolecular resonances underlying metabolite peaks in a proton spectrum also hold a wealth of information. These macromolecular resonances originate from amino acids within cytosolic peptides and proteins. Some studies in the past have even discussed their clinical relevance in pathologies such as acute multiple sclerosis, glioma, and traumatic encephalopathy. However, the characteristics of these macromolecular resonances are yet to be fully explored. In-depth knowledge about the macromolecules could open up a new horizon of potential biomarkers for neurological diseases. In addition, characterizing macromolecular resonances may help the MR community answer some of the lingering research questions such as identifying the biological background of the individual macromolecular peaks, assigning macromolecular peaks to particular amino acids, and investigating other contributions to the macromolecular signal such as sugars, DNA or RNA. Detection capabilities of MRS have increased to a great extent with increasing static magnetic field. Ultra-high field (≥7 T) MRS benefits from increased signal-to-noise ratio (SNR) and improved spectral resolution. There is also constant development in localization techniques and quantification methods to accurately measure concentrations of metabolites and macromolecules with lower signal-to-noise ratio and complex spectral pattern due to J-coupling. The first part of the thesis focuses on characterizing the physical properties of macromolecular resonances in the human brain at 9.4 T and understanding their contribution to the metabolite spectrum. T2 relaxation times are calculated and a quantitative linewidth analysis is performed to understand the degree of overlap and J-

coupling effects in the observed macromolecular peaks. Moreover, a novel double inversion recovery method is proposed to determine T1 relaxation times of individual macromolecular resonance lines. The second part of the thesis focuses on quantification of metabolites in the human brain at 9.4 T using one-dimensional and two-dimensional MRS techniques. Metabolite concentrations are reported in millimoles/kg after correcting for T1- and T2-weighting effects and the tissue composition. The concentration values measured from both the acquisition techniques were compared against each other and to literature.