Untersuchungen zum Einfluss des Deubiquitinase Inhibitors b-AP15 auf Phänotyp und Funktion humaner dendritischer Zellen

Abstract

Die Entdeckung, dass die Inhibition von Proteasomen bei malignen Zellen zur Wachstumshemmung und Apoptose führt, ermöglichte die Entwicklung von Proteasomeninhibitoren als neuartiges Therapieprinzip. Neben den bereits klinisch zugelassenen Substanzen Bortezomib (Velcade®), Carfilzomib (Kyprolis®) und Ixazomib (Ninlaro®), wurde mit b-AP15 eine neue Klasse von Proteasomeninhibitoren entwickelt, die die DUB-Aktivität der 19S-Untereinheit hemmen, ohne die 20S-Untereinheit zu beeinträchtigen. Innovative Kombinationstherapien aus Chemo-, Immun- und zielgerichteten Therapien gewinnen bei der Behandlung maligner Erkrankungen zunehmend an Bedeutung. Eine Form der Immuntherapie ist die Vakzinierung mit ex vivo manipulierten autologen DC. Die Analyse der Auswirkungen der Medikamente auf das Immunsystem im Allgemeinen und DC im Besonderen ist hierbei von grundlegendem Interesse. In früheren Arbeiten wurde gezeigt, dass Bortezomib den Phänotyp und die Funktion von in vitro aus Monozyten generierten MoDC stark beeinträchtigt. In der vorliegenden Arbeit sollte daher der Einfluss von b-AP15 auf MoDC untersucht werden. Die hierbei durchgeführten Zellkulturexperimente und durchflusszytometrischen Untersuchungen ergaben, dass b-AP15 keinen wesentlichen Einfluss auf den Phänotyp von MoDC hatte: die Expression von für die Aufnahme von Antigenen und die Vermittlung der T-Zell-Antwort essenziellen Oberflächenmarkern wie DC-SIGN, CD14, CD1a oder CD80/86 war nicht beeinträchtigt. Untersuchungen zur Funktion der MoDC unter dem Einfluss von b-AP15, in Form von Migrations- und Proliferationsassays, erbrachten ebenfalls keine negativen Auswirkungen der Substanz. Diese Daten könnten dazu beitragen, eine DC-basierte Immuntherapie und die Behandlung mit Proteasomeninhibitoren sinnvoll aufeinander abzustimmen. Zudem sind sie ein weiterer Baustein bei der Evaluation der immunsupprimierenden Eigenschaften von Proteasomeninhibitoren.