Efficacy, tolerability and safety of fosmidomycin and piperaquine as a non-artemisinin combination therapy in children with uncomplicated malaria

Abstract

Hintergrund: Malaria ist mit geschätzten 228 Millionen Erkrankungen und 405,000 Todesfällen pro Jahr die medizinisch bedeutsamste parasitäre Erkrankung des Menschen. Die Wirksamkeit der Artemisinin-basierten Erstlinientherapeutika ist insb. in Südostasien aufgrund zunehmender parasitärer Resistenzentwicklung zunehmend gefährdet. Im Falle einer weltweiten Ausbreitung dieser multiresistenten Erreger droht eine humanitäre Gesundheitskrise. Die Entwicklung neuer nicht-Artemisinin-basierter, effektiver Chemotherapeutika ist daher eines der Hauptziele im weltweiten Kampf gegen Malaria. Einer der vielversprechendsten Kandidaten ist das Antibiotikum Fosmidomycin. In den bisherigen prä-klinischen und klinischen Studien zur Malariatherapie zeigte es eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit. Da Fosmidomycin in Kombination mit Clindamycin vor allem bei sehr jungen Kindern nicht überzeugen konnte, befasst sich die vorliegende Dissertation mit der ersten klinischen Studie zur Kombination von Fosmidomycin mit Piperaquine zur Behandlung von Malaria bei jungen Kindern. Die Hypothese wurde wie folgt definiert: Die Kombination aus Fosmidomycin und Piperaquine als Therapie der unkomplizierten Plasmodium falciparum Malaria hat eine Heilungsrate ≥95% bei Kindern im Alter von ≤5 Jahren.

Methoden: Die Studie war als einarmige, unkontrollierte, unverblindete, Phase 2a, Proof of Concept Untersuchung konzipiert, um erste Aussagen über die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Fosmidomycin-Piperaquine Kombinationstherapie in der Therapie von Kindern zwischen 1 bis 5 Jahren mit akuter, unkomplizierter Plasmodium falciparum Monoinfektion treffen zu können. Die Kinder mit Parasitenzahlen von 1.000 bis 150.000 p.f./µl erhielten eine orale Medikation bestehend aus 30mg/kg Fosmidomycin-Natriumsalz 12-stündig und 16mg/kg Piperaquine-Tetraphosphat 24-stündig für insgesamt 3 Tage und wurden insgesamt 63 Tage nachverfolgt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als die mittels Polymerase-Ketten-Reaktion überprüfte Heilungsrate an Tag 28 nach Therapiebeginn. Die Verträglichkeit wurde anhand regelmäßiger klinischer, parasitologischer und elektrokardiographischer Untersuchungen überwacht.

Resultate: Von 247 gescreenten Patienten wurden insgesamt 50 Patienten in die Studie eingeschlossen. 16 Probanden (32%) waren weiblich. Das mediane Alter des Patientenkollektivs war 4,2 Jahre (IQR: 3,3 - 5,2). 11 Patienten waren <3 Jahre alt. Die mittels Polymerase-Ketten-Reaktion überprüfte Heilungsrate an Tag 28 war 100% (95%CI: 91.4-100) in der Per-Protocol-Population. Ohne Überprüfung durch Polymerase-Ketten-Reaktion lag die Heilungsrate in der Per-Protocol-Population bei 95.1% (95%CI: 84.9-98.7) an Tag 28 und 63.2% (95%CI: 47.3-76.6) an Tag 63. Insgesamt wurden zwischen Tag 28 und Tag 63 14 Fälle mit rekurrierender Parasitämie beobachtet. In einem Fall kam es zur Rekrudeszenz an Tag 42. Alle anderen Fälle konnten mittels Genotypisierung als Reinfektionen identifiziert werden. Es dauerte im Median 48 Stunden (range: 24-72) bis keine Parasiten mehr im Blut nachgewiesen konnten und 12 Stunden (range: 6-36) bis die Patienten fieberfrei waren. Die kumulative Gametozyten-Träger-Rate (Anzahl der Patienten mit Gametozytämie während mind. einer Follow-up-Visite) betrug 32%. Die Gametozyten-Träger-Rate an Tag 7 betrug 4%. Die meisten beobachteten unerwünschten Ereignisse waren vorübergehend und leicht bis mittelschwer. Abgesehen eines signifikanten Hämoglobinabfalls bei 2 Patienten wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Die wichtigste Nebenwirkung war eine signifikante QT-Verlängerung am letzten Behandlungstag bei insgesamt 7 (14%) Patienten. Dabei kam es in 2 Fällen zu einer QT-Zeit >500ms, wenn diese nach Bazett frequenzkorrigiert wurde. An Tag 7 hatten sich alle QT-Veränderungen wieder normalisiert.

Diskussion: Die neue Kombination aus Fosmidomycin und Piperaquine erwies sich als hochwirksam, sicher und gut verträglich bei jungen und sehr jungen Kindern. Die Kombination zeigte allerdings geringe gametozide Aktivität und eine relativ hohe Rate an QT-Verlängerungen. Die Kombination aus Fosmidomycin und Piperaquine sowie Fosmidomycin in Kombination mit einem anderen Medikamentenpartner bzw. anderen Medikamentenpartnern könnte eine gute Alternative zu den Artemisinin-basierten Kombinationstherapien darstellen.