dc.contributor.advisor |
Pichler, Bernd (Prof. Dr.) |
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dc.contributor.author |
Bowden, Gregory David |
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dc.date.accessioned |
2021-08-19T09:55:32Z |
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dc.date.available |
2021-08-19T09:55:32Z |
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dc.date.issued |
2021-08-19 |
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dc.identifier.uri |
http://hdl.handle.net/10900/118018 |
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dc.identifier.uri |
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1180187 |
de_DE |
dc.identifier.uri |
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-59392 |
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dc.description.abstract |
Diese Arbeit beschreibt die Erforschung neuer Ansätze für die in vivo Bildgebung von Diabetes inklusive der Optimierung der dafür benötigten radiochemischen Synthesen.
Der Begriff Diabetes mellitus umfasst mehrere metabolische Störungen mit beeinträchtigter Glucose-Homöostase, die durch den Verlust oder die beeinträchtigte Funktion der insulinproduzierenden Betazellen ausgelöst werden. Trotz erheblicher Fortschritte bei der Behandlung von Diabetes ist die pathologische Reduktion der Anzahl der verfügbaren Betazellen (beta cell mass, BCM) während des Krankheitsverlaufs für beide Ausprägungen der Krankheit nur ansatzweise verstanden. Dies liegt zu einem großen Teil am Fehlen einer effektiven nichtinvasiven Methode zur Lokalisierung und Quantifizierung der BCM in vivo. Die Entwicklung einer solchen Methode zur krankheitsbegleitenden Überwachung der BCM in betroffenen Patienten könnte dementsprechend zu einem Paradigmenwechsel im Bereich der Diabetesforschung führen. Nuklearmedizinische Bildgebungstechniken wie die Positronenemissionstomographie (PET) bieten enormes Potenzial für diese Anwendung, beruhen allerdings auf der Entwicklung hochspezifischer Radiotracer, die eine Affinität zu betazellspezifischen Biomarkern aufweisen.
Der Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor (GLP-1R) ist ein hervorragender Biomarker für die in vivo Quantifizierung von Betazellen. Radiomarkierte Derivate von Exendin, einem orthosterischen Agonisten von GLP-1R, wurden bereits als spezifische Radiotracer für GLP-1R entwickelt, besitzen allerdings mehrere Nachteile. Screeningprogramme für niedermolekulare Arzneistoffe ergaben mehrere allosterische Modulatoren für GLP-1R wie zum Beispiel Quinoxalin „Compound 2“ (C2) und BETP, die möglicherweise alternative Ansätze zur Quantifizierung von Betazellen ermöglichen. Für C2 wurde gezeigt, dass es die der Affinität von mehreren orthosterischen Liganden für GLP-1R erhöht, wodurch es als „Aufnahmeverstärker“ für GLP-1R Radioliganden dienen könnte. Alternativ dazu könnten radiomarkierte BETP-Derivate als auf GLP-1R abzielende Radiotracer von Bedeutung sein, da BETP nachweislich kovalent an ein allosterisches Zentrum von GLP-1R bindet. Dies würde die Ausscheidung des Tracers aus GLP-1R-exprimierendem Gewebe verlangsamen und könnte letztendlich das Verhältnis des Signals von Zielstrukturen zum Hintergrund bei der folgenden PET Bildgebung verbessern. Die Untersuchung dieser alternativen Ansätze für die Bildgebung von Betazellen ist eines der Hauptziele dieser Doktorarbeit.
Zur Automatisierung der Radiosynthese von neuartigen Substanzen zur Bildgebung sind etablierte und optimierte radiochemische Methoden essentiell. Viele dieser Substanzen, wie auch BETP, besitzen keine offensichtliche Position für eine praktikable Radiomarkierung mit 18F durch herkömmliche radiochemische Methoden. Allerdings hat das Aufkommen der kupfervermittelten Radiofluorierung (copper-mediated radiofluorination, CMRF) bahnbrechende Möglichkeiten zur Synthese 18F-markierter elektronenreicher und –neutraler aromatischer Verbindungen generiert. Der Erfolg dieser komplexen Mehrstoffreaktionen hängt jedoch von der präzisen Abstimmung zahlreicher, untereinander interagierender Reaktionsfaktoren ab. Um neue Erkenntnisse über die unterschiedlichen Einflüsse dieser Faktoren auf die CMRF-Reaktionen zu erhalten, haben wir mehrere Varianten der Reaktion mittels der „Design of Experiments“ (DoE) Methode, einem statistischen Ansatz zur Reaktionsoptimierung, untersucht. Die vorliegende Arbeit fasst die erfolgreiche Optimierung der automatisierten Synthese von [18F]F-BETP und weiterer neuartiger Tracer unter Einsatz von CMRF-Chemie zusammen. |
de_DE |
dc.description.abstract |
This work details the investigation of new approaches for in vivo diabetes imaging, including the optimization of the required radiochemical syntheses.
Diabetes mellitus is a group of metabolic disorders characterized by impaired glucose homeostasis that arises from the loss or improper functioning of insulin-producing beta cells (β cells). Despite significant advances in diabetes medicine, the changes that occur to the number of viable β cells, the β cell mass (BCM), over the course of the illness, are poorly understood in both forms of the disease. This is in large part due to the lack of an effective non-invasive method for localizing and quantifying the BCM in vivo. The development of such a method could potentially pave the way for a paradigm shift in diabetological research, as it would allow for the longitudinal tracking of the BCM in affected patients as the disease progresses. Nuclear medical imaging techniques, such as positron emission tomography (PET), have come to the forefront of this development; however, these methods rely on the development of highly specific radiotracers that target β cell-specific biomarkers.
The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) is an excellent biomarker for in vivo β cell quantification. Radiolabeled derivatives of the GLP-1R orthosteric agonist exendin have been developed as specific GLP-1R targeting radiotracers; however, these compounds suffer from several drawbacks. Small molecule drug discovery programs have revealed several allosteric modulators of GLP-1R, such as the quinoxaline “compound 2” (C2) and BETP, which may present alternative approaches for β cell targeting. C2 has been shown to enhance the affinity of several GLP-1R orthosteric ligands and could serve as a “tracer uptake enhancer” for GLP-1R radioligands. Alternatively, radiolabeled BETP derivatives may be of interest as GLP-1R targeting radiotracers, as BETP has been shown to covalently bind to an allosteric site on GLP-1R. This would slow the clearance of the tracer from GLP-1R expressing tissue and may ultimately enhance the target-to-background ratio of the resulting PET image. The investigation of these alternative approaches to β cell imaging represents one of the main aims of this thesis.
The automated radiosynthesis of any novel imaging probe relies on the availability of a well-established and optimized radiochemical toolbox. Many novel probes, such as BETP, present no obvious site for 18F radiolabeling using traditional late-stage radiochemical methodologies; however, the recent disclosure of copper-mediated radiofluorination (CMRF) chemistry has allowed unprecedented access to 18F-labeled electron-rich and -neutral aromatic compounds. These multicomponent reactions are, however, complex and depend on several interacting experimental factors for success. We thus investigated several variations of the CMRF reaction using “design of experiments” (DoE), a statistical approach to reaction optimization, to glean new insights into the behavior of CMRF chemistry. This work reports on the successful optimization of CMRF chemistry for the automated synthesis of [18F]F-BETP and several other novel tracers. |
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dc.language.iso |
en |
de_DE |
dc.publisher |
Universität Tübingen |
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dc.rights |
ubt-podok |
de_DE |
dc.rights.uri |
http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de |
de_DE |
dc.rights.uri |
http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en |
en |
dc.subject.classification |
Diabetes mellitus , Radiochemie , Organische Chemie , Positronen-Emissions-Tomografie |
de_DE |
dc.subject.ddc |
540 |
de_DE |
dc.subject.other |
18F |
en |
dc.subject.other |
Radiosynthesis |
en |
dc.subject.other |
Design of Experiments |
en |
dc.subject.other |
DoE |
en |
dc.subject.other |
Molecular Imaging |
en |
dc.subject.other |
Organic Synthesis |
en |
dc.subject.other |
PET |
en |
dc.subject.other |
Diabetes |
en |
dc.subject.other |
Beta-cells |
en |
dc.subject.other |
Islets of Langerhans |
en |
dc.subject.other |
Positron Emission Tomography |
en |
dc.title |
The Design, Synthesis, and Radiosynthesis Optimization of Novel Approaches towards the In Vivo PET Imaging of Beta Cell Mass |
en |
dc.type |
PhDThesis |
de_DE |
dcterms.dateAccepted |
2021-06-09 |
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utue.publikation.fachbereich |
Pharmazie |
de_DE |
utue.publikation.fakultaet |
7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät |
de_DE |
utue.publikation.noppn |
yes |
de_DE |