Charakterisierung von Monozyten im Blut bei Colitis ulcerosa

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URI: http://hdl.handle.net/10900/117886
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1178867
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-59261
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2021-08-12
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Wehrkamp, Jan (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-09-23
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Other Keywords: CED, Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Wnt-Signalweg
CED, inflammatory bowel disease, Ulcerative Colitis, wnt signaling
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Colitis ulcerosa und M. Crohn als Hauptvertreter der CED-Erkrankungen zeigen auf molekularer Ebene deutliche Unterschiede. Niedrige Mucinproduktionen in Becherzellen bei CU-Patienten stehen niedrigen Defensin-Produktionen in Panethzellen bei MC-Patienten gegenüber, wobei beide Barrierestörungen zu einem erhöhten Vorkommen an Bakterien im Darmepithel führen. Courth et al. stellten fest, dass der Wnt-Signalweg in Monozyten des Blutes bei Patienten mit M. Crohn Einschränkungen aufweist und die Panethzellen vermutlich dadurch weniger Defensine produzieren (Courth et al., 2015). Es stellt sich die Frage, inwiefern die Einschränkungen auch bei Colitis ulcerosa auftreten oder ob sich diese nur spezifisch für die Erkrankung M. Crohn darstellen. Dazu wurden Monozyten des Blutes bei Colitis ulcerosa charakterisiert und diese mit Ergebnissen für M. Crohn verglichen. In einem ersten Schritt wurden Monozyten und Dendritische Zellen des Blutes beider Patientengruppen auf ihr Verteilungsmuster hin untersucht, gefolgt von einer molekularen Analyse der Komponenten des Wnt-Signals via qRT-PCR, fokussiert auf klassische Monozyten. Es fiel auf, dass die drei Monozyten-Subpopulationen bei beiden CED-Erkrankungen erhöht vorkamen. Bei MC-Patienten zeigte sich diese Abweichung noch stärker als bei CU-Patienten. Im Gegensatz dazu waren alle Subpopulationen der Dendritischen Zellen erniedrigt, dieses Mal vor allem bei CU-Patienten. Da beide aus derselben Vorläuferzelle stammen, wird eine Differenzierung zugunsten der Monozyten vermutet. Die molekulare Analyse ergab Tendenzen, die bei CU-Patienten für einen aktiveren Wnt-Signalweg sprachen. Damit konnten Teile der Hypothese gestärkt werden. Die Analyse bei MC-Patienten zeigte nicht eindeutige Ergebnisse, sodass die hier erhobenen Daten die ursprüngliche Hypothese nicht vollständig unterstützen konnten. Im Anschluss erfolgte eine RNA-Sequenzierung der klassischen Monozyten des Blutes. Dadurch konnten neue Hypothesen in Bezug auf die Themen „Wnt-Signalweg”, „Entzündung” und „Kolon-Karzinogenese” aufgestellt werden. CU-Patienten zeigten hier erneut einen aktiven Wnt-Signalweg. Für die gemessenen Wnt-Komponenten bei MC-Patienten ließen sich ebenfalls tendenziell erhöhte Expressionen messen. Die RNA-Sequenzierung wies zudem mit dem in seiner Expression veränderten Gen IRF-1 eine mögliche Ursache für die unterschiedliche Ausbildung von TH-Zellen bei CED-Erkrankungen. Zuletzt ließen sich sowohl bei Colitis ulcerosa als auch bei M: Crohn in den klassischen Monozyten veränderte Gene finden (APCDD1, IFIT2, IFIT3, S100P, S100A11), die in ihrer Expression zu einer erhöhten Zellproliferation des Kolonepithels beitragen. Die klassischen Monozyten könnten zudem eine Quelle für die in einigen Studien diskutierte, mögliche Sekretion von Produkten dieser Gene an das Kolonepithel sein. Zusammengenommen kann diese Arbeit Teile der anfangs genannten Hypothese stärken; der Wnt-Signalweg in klassischen Monozyten bei CU-Patienten scheint aktiv und dementsprechend nicht eingeschränkt. Dies ermöglicht, die Erkrankungen in ihrer Gesamtheit besser zu verstehen und langfristig, neue Therapien zu entwickeln.

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