Präklinische Evaluation von Adapter CAR-T-Zellen (AdCARs) zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Die Behandlung der rezidivierten Akuten Myeloischen Leukämie (AML) stellt auch heute noch eine große Herausforderung dar. Die Therapie ist mit starken Nebenwirkungen verbunden und häufig nicht ausreichend, um eine komplette Remission (CR) zu erzielen. In den meisten Fällen resultiert die rezidivierende AML im Tod. CAR-T-Zellen, welche als Zielantigen CD19 angreifen, zeigten ein außergewöhnliches therapeutisches Potential bei Patienten mit einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL). Ziel dieser Arbeit war die Anwendung der CAR-T-Zell Technologie auf die AML. Im Kontrast zur Verwendung von CD19 bei der ALL, sind AML-stammzellassoziierte Antigene auf gesunden Vorläuferzellen der Hämato- und Leukopoese ko-exprimiert. Dadurch kann es durch die vollständige Depletion dieser Zellen zur Knochenmarksinsuffizienz kommen. Um dies zu Umgehen wurde in Kooperation mit der Firma Miltenyi Biotec ein Adaptersystem (AdCARs) entwickelt. Die AdCARs erkennen einen Marker (Biotin), welcher an ein Adaptermolekül (bspw. Bestehend aus einem Antikörper oder einem FAB-Molekül) konjugiert vorliegt, anstatt das Zielantigen direkt zu binden. Der Adapter fungiert hierbei als Mediator der spezifischen Aktivierung der AdCARs. Die Vorteile hierbei sind zum einen die vorübergehende Aktivierung und Inaktivierung der AdCARs zur Reduktion der CAR-T-Zell-Zytotoxizität und zum anderen das synchrone und multiple Angreifen verschiedener Antigene zur Verhinderung des Immune Escape Mechanismus der Tumorzellen. In dieser Arbeit wurden die Antigenexpression der Tumorzellen, sowie die spezifische Lyse durch AdCAR-T-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, dass keine Korrelation zwischen Antigenexpression und spezifischer Lyse besteht.